Dr. Yurij Ionov

L'objectif de notre laboratoire est de développer un nouveau type d'immunothérapie anticancéreuse qui repose sur un nouveau type de cibles immunothérapeutiques. Notre approche repose sur les principes fondamentaux suivants : 1) les cellules qui subissent des dommages à l'ADN répriment la transcription de nombreux gènes liés au cycle cellulaire ; 2) les cellules cancéreuses avec un gène p53 muté sont incapables de médier cette répression transcriptionnelle, créant une différence transcriptionnelle claire entre les cellules normales et les cellules cancéreuses chez un patient cancéreux ; 3) certaines chimiothérapies (par exemple, le topotécan, le 5-fluorouracile, etc.), en plus de provoquer des dommages à l'ADN, endommagent également l'ARN, y compris les petits ARN nucléaires des spliceosomes, provoquant ainsi une inhibition de l'épissage. La traduction de produits d'ARNm anormalement épissés dans les cellules cancéreuses à partir de gènes qui, en réponse à la chimiothérapie, sont réprimés transcriptionnellement dans les appels normaux (avec le gène p53 fonctionnel) entraîne la production spécifiquement dans les cellules cancéreuses de protéines contenant de nouvelles séquences peptidiques. Ces séquences peuvent contenir des néo-épitopes reconnus par les lymphocytes T des patients atteints de cancer et provoquer de fortes réponses immunitaires. Ces néo-épitopes induits par la chimiothérapie, que nous appelons chimio-néoépitopes (CNE), ne sont pas uniques à un patient atteint de cancer, mais générés de manière reproductible et partagés entre de nombreux patients atteints de cancer. La réponse immunitaire générée contre les CNE peut être beaucoup plus forte que celle contre les néo-antigènes mutationnels exprimés en continu par les cellules tumorales, car la coévolution prolongée d'une tumeur et du système immunitaire entraîne fréquemment une tolérance immunitaire pendant le processus d'immunoédition. Potentiellement, la réponse immunitaire induite par la vaccination contre les CNE peut être aussi forte que celle contre les protéines virales ou bactériennes, car les cibles générées par la chimiothérapie n'ont jamais été exprimées par les cellules cancéreuses ou les cellules normales avant le début de la chimiothérapie.
Nous travaillons à prouver que la forte réponse immunitaire induite par la vaccination préalable de patients atteints de cancer avec des peptides correspondant aux chimio-néo-épitopes générés pendant la chimiothérapie par épissage aberrant entraînera l'élimination efficace des cellules cancéreuses. L'effet de l'action simultanée de l'immunothérapie et de la chimiothérapie peut être beaucoup plus fort que l'effet de chaque traitement pris séparément. Nous utilisons un modèle murin de cancer du sein pour démontrer l'efficacité de ce nouveau type de combinaison de chimiothérapie et d'immunothérapie pour traiter le cancer du sein métastatique.