Subhamoy Dasgupta, Ph. D.

La reprogrammation métabolique est une caractéristique essentielle de la progression tumorale et des métastases. Les cellules cancéreuses utilisent des voies métaboliques altérées pour soutenir une croissance rapide et surmonter l'énorme stress rencontré dans le microenvironnement tumoral. Les cellules tumorales modifient constamment leur état métabolique en réponse aux stimuli oncogènes, à la disponibilité des nutriments et à l'interaction avec les cellules immunitaires, mais la régulation précise qui précède l'altération métabolique est mal comprise. Nous pensons que les informations sur l'état métabolique d'une cellule tumorale sont intégrées dans la régulation de la transcription, et la compréhension de ces points de contrôle régulateurs nous permettra certainement d'intervenir sur la progression tumorale et les métastases. Notre laboratoire utilise des installations de pointe telles que la métabolomique, la protéomique et la génomique ainsi que des techniques de biologie moléculaire pour étudier la diaphonie entre la signalisation métabolique et les réseaux transcriptionnels. Plusieurs systèmes de modèles animaux, notamment des modèles de souris génétiquement modifiées (GEMM), des xénogreffes dérivées de patients (PDX) et des modèles tumoraux syngéniques, sont utilisés pour étudier les adaptations métaboliques qui favorisent la progression tumorale et les métastases.

Découverte d'une dysrégulation métabolique dans le cancer
L'adaptation métabolique est l'une des caractéristiques essentielles du cancer pour soutenir la réplication et le stress de survie. En fonction des nutriments disponibles, les cellules tumorales modifient leurs voies métaboliques pour la biosynthèse des macromolécules et la synthèse de l'ATP mitochondrial. La reprogrammation métabolique joue un rôle essentiel dans la survie des cellules tumorales lors de la dissémination métastatique, de la circulation et de la colonisation dans des organes distants, favorisant ainsi la formation réussie de lésions métastatiques. Par conséquent, nous comprenons les points de contrôle métaboliques qui entraînent un cancer métastatique agressif qui pourrait être exploité comme cible thérapeutique potentielle.

Définition de la régulation transcriptionnelle et épigénétique
L’adaptation cellulaire à la disponibilité du carburant est essentielle pour les décisions cellulaires majeures, et elle nécessite des modifications des voies métaboliques associées à une expression différentielle des gènes pour reprogrammer les processus biochimiques. Les mitochondries sont au cœur du métabolisme cellulaire, tandis que le noyau intègre les signaux cellulaires et environnementaux pour activer la transcription des gènes. Curieusement, de nombreuses enzymes métaboliques peuvent détecter directement l’apport en nutriments et stimuler la transcription des gènes pour établir une réponse adaptative. Cependant, la manière dont les enzymes mitochondriales modulent la transcription des gènes en réponse au stress bioénergétique est mal comprise, ce qui constitue un domaine de recherche actif dans notre laboratoire.

Décrypter le microenvironnement tumoral et la réponse immunitaire
Les voies métaboliques intrinsèques de la tumeur modifient considérablement le microenvironnement tumoral (TME). Le stress métabolique dans le TME influence le phénotype agressif de la tumeur et les régions hypoxiques de la tumeur exercent un risque accru de métastase en activant des programmes transcriptionnels. Le TME est constitué de composants cellulaires, notamment de cellules stromales et de cellules immunitaires, et est caractérisé par une acidose lactique, une hypoxie et des facteurs dérivés de la tumeur sécrétés. Nous souhaitons définir si les changements adaptatifs induits par le TME contribuent à une invasivité accrue en permettant aux cellules cancéreuses d'acquérir des propriétés cellulaires autonomes favorisant la colonisation métastatique spécifique du site. De plus, le métabolisme tumoral altéré favorise un TME immunosuppresseur qui peut diminuer l'efficacité et le taux de réponse de l'immunothérapie. Nous étudions les mécanismes qui régulent les propriétés du TME compromettant la réponse immunitaire antitumorale.