Positions
Centre de lutte contre le cancer de Roswell Park
- Faculté émérite
- Département d'immunologie
Aperçu de la recherche
L'objectif principal de notre programme de recherche est d'étudier les mécanismes moléculaires qui contrôlent le trafic des lymphocytes à travers les parois des vaisseaux sanguins, qui sont des points de contrôle importants dans le développement d'une réponse immunitaire adaptative finement réglée. Ces études sont particulièrement pertinentes pour l'immunothérapie du cancer, car il est désormais reconnu que l'ampleur de l'infiltration des lymphocytes T au niveau des sites tumoraux est un déterminant essentiel des réponses des patients aux thérapies immunitaires ainsi qu'à la chimiothérapie et à la radiothérapie standard.
En utilisant la microscopie en temps réel, nous avons définitivement démontré que le faible trafic initial des lymphocytes T effecteurs cytotoxiques dans les lésions tumorales représente un obstacle important à l'immunité antitumorale et à l'immunothérapie. Une voie de recherche informative s'est concentrée sur l'élément thermique de la fièvre comme modèle d'inflammation aiguë. Nos études révèlent que le stress thermique de la fièvre ou la thérapie ablative à haute température ont une profonde influence sur l'acheminement des lymphocytes sanguins vers les organes lymphoïdes et les tissus tumoraux.
Ces observations ont conduit à la découverte d'un rôle jusqu'alors méconnu de la cytokine pro-inflammatoire, l'interleukine-6, dans la stimulation du trafic de lymphocytes sanguins vers les organes lymphoïdes ou les tissus tumoraux lors de régimes de préconditionnement inflammatoire et de ciblage vasculaire aigus pour l'immunothérapie du cancer. Nos découvertes précliniques concernant les fondements mécanistes des interactions tumeur-stroma-système immunitaire ont guidé plusieurs essais cliniques de phase I et de phase II, y compris le développement d'une plateforme d'imagerie intravitale peropératoire pour l'étude de la fonction vasculaire tumorale chez les patients atteints de cancer en temps réel.
Des études actuelles explorent de nouvelles pistes pour modifier le paysage adhésif des vaisseaux tumoraux afin d’améliorer l’accès des cellules T effectrices cytolytiques aux cibles néoplasiques dans l’environnement local.
Programme actuel
Mécanismes moléculaires contrôlant le trafic des lymphocytes
Publications
- Chen Q, Wang WC, Bruce R, Li H, Schleider DM, Mulbury MJ, Bain MD, Wallace PK, Baumann H, Évangéliste SS. Rôle central de la chaîne de transduction du signal du récepteur de l'IL-6 gp130 dans l'activation de l'adhésion de la L-sélectine par un stress thermique de type fièvre. Immunity. 2004 20:59-70. [Voir également l'article préliminaire de Rose-John S, Neurath MF, « IL-6 trans-signaling: the heat is on », Immunity. 2004 20:2-4]. PMID: 14738765
- Chen Q, Fisher DT, Clancy KA, Gauget JM, Wang WC, Unger E, Rose-John S, von Andrian UH, Baumann H, Évangéliste SS. Le stress thermique de type fièvre favorise le trafic lymphocytaire à travers les veinules endothéliales hautes via un mécanisme de signalisation trans de l'interleukine 6. Nature Immunol. 2006 7 : 1299-1308. [Voir également Bromley SK, Luster AD. News & Views : Turning up the heat on HEVs. Nature Immunol. 2006 7 : 1288-1290 ; Ledford H. Research highlights : Hot-blooded. Nature. 2006 444 : 126 ; Kaiser J. Don't fight the fever. ScienceNOW, nov. 2006] PMID : 17086187
- Appenheimer MM, Girard RA, Chen Q, Wang WC, Bankert KC, Hardison J, Bain MD, Ridgley F, Sarcione EJ, Buitrago S, Kaspers B, Rose-John S, Baumann H, Évangéliste SS. Conservation des mécanismes de signalisation trans de l'IL-6 contrôlant l'adhésion de la L-sélectine par stress thermique de type fièvre. Eur J Immunol. 2007 37 : 2856-2867. [Voir également dans ce numéro : Si vous êtes malade, augmentez le chauffage ! Des centaines d'années d'évolution ne peuvent pas se tromper. Eur. J. Immunol. 2007 37 : 2674]. PMID : 17823890
- Fisher DT, Chen Q, Skitzki JJ, Muhitch JB, Zhou L, Appenheimer MM, Vardam TD, Weis EL, Passanese J, Wang WC, Gollnick SO, Dewhirst MW, Rose-John S, Repasky EA, Baumann H, Évangéliste SS. La signalisation trans de l'IL-6 autorise les passerelles microvasculaires tumorales chez la souris et l'homme pour le trafic des cellules T cytotoxiques. J Clin Invest. 2011 121:3846-59. PMC3195455
- Evans SS, Repasky EA, Fisher DT. La fièvre et la régulation thermique de l'immunité : le système immunitaire ressent la chaleur. Nature Reviews Immunology. 2015. 15(6):335-49. PMC4786079
- Mikucki ME, Fisher DT, Matsuzaki J, Skitzki JJ, Gaulin NB, Muhitch JB, Frelinger JG, Odunsi K, Gajewski TF, Lustre AD, Évangéliste SS. Exigence non redondante pour la signalisation CXCR3 lors du trafic de lymphocytes T tumoricides à travers les points de contrôle vasculaires tumoraux. Nature Communications. 2015 6, Numéro d'article : 7458. PMC4605273
- Fisher DT, Muhitch JB, Kim M, Doyen KC, Bogner PN, Evans SS, Skitzki JJ. La microscopie intravitale peropératoire permet l'étude des vaisseaux tumoraux humains. Nature Communications. 2016 7, Numéro d'article : 10684. PMC : En cours