Étude multicentrique de phase 2 du tivozanib dans le cancer hépatocellulaire avancé (CHC)
L'effet immunomodulateur du tivozanib, un inhibiteur de la tyrosine kinase, et les mécanismes immunitaires sous-jacents ayant un impact sur la survie des patients atteints de CHC n'ont pas été étudiés. Des études précliniques ont montré que le tivozanib réduit l'accumulation de Tregs et de MDSC par inhibition de l'axe c-Kit/SCF.
Nous avons rationalisé le fait que l'antagonisme de l'axe c-Kit/SCF par le tivozanib peut inverser la suppression immunitaire induite par la tumeur chez les patients atteints de CHC. La fréquence des Tregs circulants, des MDSC, des CTLA-4+Tregs, des cellules PD-1+T, des c-Kit+pERK-2+Tregs et des c-Kit+pERK-2+MDSC a été quantifiée chez les patients atteints de CHC au début de l'étude et à deux moments pendant le traitement par tivozanib.
Nous avons signalé pour la première fois que la réduction des Tregs après le traitement par tivozanib et l'augmentation des niveaux initiaux de cellules CD4+PD-1+T étaient corrélées à une amélioration significative de la survie globale (OS) des patients et ces signatures peuvent être des biomarqueurs potentiels d'importance pronostique.
Cette modulation immunitaire résultait du blocage de la signalisation c-Kit/SCF induit par le tivozanib, impactant la phosphorylation de ERK2 sur les Tregs et les MDSC. Un faible rapport cellules T CD4+:Treg avant traitement et une réduction des fréquences de Foxp3+c-Kit+pERK+Tregs après traitement par tivozanib étaient significativement corrélés à la survie sans progression.
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- Kalathil SG, Wang K, Hutson A, Iyer R, Thanavala Y. L'inhibition médiée par le tivozanib de la signalisation c-Kit/SCF sur les Tregs et les MDSC et l'inversion de la suppression immunitaire induite par la tumeur sont corrélées à la survie des patients atteints de CHC. Oncoimmunologie. 2020 septembre 30 ;9(1):1824863.
Production de granzyme B comme biomarqueur de l'activité immunomodulatrice du sorafenib dans le carcinome hépatocellulaire (NCT02072486)
Il a été démontré que le sorafénib réduit l'ampleur de l'immunosuppression chez les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire (CHC). La raison d'être de cette étude était d'identifier des biomarqueurs pouvant prédire l'efficacité du traitement par le sorafénib chez les patients atteints de CHC et de comprendre le mécanisme par lequel le sorafénib entrave l'immunosuppression médiée par des sous-ensembles distincts de cellules immunosuppressives.
Des taux élevés de lymphocytes T CD8+Ki67+ produisant de l'IFN-γ ont été associés à une amélioration de la survie sans progression et de la survie globale (SG). Des fréquences élevées de ces lymphocytes T ont été corrélées à un risque significativement réduit de décès au fil du temps. Les patients présentant un rapport effecteur T/Treg avant traitement accru ont montré une amélioration significative de la SG. Les Treg ERK+flt-3+ et les MDSC ont diminué de manière significative après le traitement par sorafénib. L'augmentation du nombre de MDSC flt-3+p-ERK+ au départ a été associée à un bénéfice de survie des patients.
Cette étude a été financée par le Programme de recherche en oncologie du National Comprehensive Cancer Network.
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- Kalathil SG, Hutson A, Barbi J, Iyer R, Thanavala Y. L'augmentation des réponses des cellules T CD8+ IFN-γ+ est corrélée à la survie des patients atteints de CHC sous traitement par sorafénib. JCI Insight. 2019 août 8 ;4(15):e130116.
- Kalathil SG, Lugade AA, Miller A, Iyer R, Thanavala Y. La réduction des cellules T PD-1+ et Foxp3+ est corrélée à la survie des patients atteints de CHC après un traitement par sorafénib. JCI Insight. 2016 juillet 21 ;1(11):e86182.
Immunogénicité chez l'homme d'un vaccin comestible contre l'hépatite B
Un essai clinique en double aveugle contrôlé par placebo a évalué l'immunogénicité de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) exprimé dans les pommes de terre et administré par voie orale à des personnes préalablement vaccinées. Les pommes de terre ont accumulé l'HBsAg à raison d'environ 8.5 microg/g de tubercule de pomme de terre, et des doses de 100 g de tubercule ont été administrées par ingestion.
Le corrélat de la protection contre le virus de l'hépatite B, un pathogène non entérique, est le taux d'anticorps sériques dirigés contre l'HBsAg. Après que les volontaires ont mangé des pommes de terre crues, les titres sériques d'anticorps anti-HBsAg ont augmenté chez 10 des 16 volontaires (62.5 %) qui ont mangé trois doses de pommes de terre ; chez 9 des 17 volontaires (52.9 %) qui ont mangé deux doses de pommes de terre transgéniques ; et chez aucun des volontaires qui ont mangé des pommes de terre non transgéniques.
Ces résultats ont été obtenus sans coadministration d'un adjuvant muqueux ni nécessité de tamponner le pH gastrique. Nous avons conclu qu'un vaccin d'origine végétale administré par voie orale pour la prévention du virus de l'hépatite B devrait être considéré comme un élément viable d'un programme mondial de vaccination.
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- Thanavala Y, Mahoney M, Pal S, Scott A, Richter L, Natarajan N, Goodwin P, Arntzen CJ, Mason HS. Immunogénicité chez l'homme d'un vaccin comestible contre l'hépatite B. Proc Natl Acad Sci US A. 2005 1er mars;102(9):3378-82.
- Thanavala Y, Yang YF, Lyons P, Mason HS, Arntzen C. Immunogénicité de l'antigène de surface de l'hépatite B dérivé de plantes transgéniques. Proc Natl Acad Sci US A. 1995 avril 11 ;92(8):3358-61.
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Département d'immunologie
Centre de lutte contre le cancer de Roswell Park
Rues Elm et Carlton
Buffalo, NY 14263