Le microenvironnement de la tumeur de la prostate est suppresseur de l'immunothérapie

Figure issue d'une étude de recherche scientifique

Le cancer de la prostate avancé et récurrent est généralement traité en bloquant la signalisation du récepteur aux androgènes (RA), mais ces thérapies guérissent rarement le cancer de la prostate et les tumeurs résistantes finissent par être mortelles. Il existe donc un besoin de thérapies supplémentaires pour les cancers de la prostate.

Les cancers de la prostate sont caractérisés par trois caractéristiques clés du phénotype immunitaire exclu qui réduisent la réponse au traitement par CPI :

  • Populations cellulaires immunosuppressives
  • Les lymphocytes T « épuisés »
  • Profils de chimiokines/cytokines qui favorisent l'immunosuppression et entravent l'infiltration des cellules T CD8+

Cependant, une étude réalisée par nos collaborateurs sur plus de 200 spécimens de résection humaine, la plupart à haut risque, a révélé que les tumeurs de la prostate contiennent effectivement des lymphocytes T cytolytiques infiltrant la tumeur (TIL) et que la densité de TIL est corrélée au pronostic. Ces données suggèrent que le cancer de la prostate humaine est marqué par un microenvironnement immunitaire tumoral à immunosuppression variable (TiME).

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De plus, en utilisant l'ARNseq unicellulaire pour analyser deux modèles murins génétiquement modifiés de cancer de la prostate, nous avons découvert que les échantillons avaient été infiltrés par des populations myéloïdes immunosuppressives et des cellules T régulatrices (Tregs), accompagnées d'une augmentation de 3 à 10 fois des cellules T épuisées.

Une voie thérapeutique potentielle pour réduire la suppression immunitaire consiste à interférer avec l’infiltration de cellules immunosuppressives dans la tumeur, permettant ainsi aux cellules T effectrices d’attaquer la tumeur.

Chez les souris et les humains, il a été rapporté que l'anti-SEMA4D réduit les populations myéloïdes suppressives et les Tregs, et augmente les cellules T CD8+ dans le TiME, et dans les modèles murins, qu'il agit en synergie avec les thérapies immunitaires par inhibiteur de point de contrôle pour inhiber la croissance tumorale.

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Nous émettons l’hypothèse que SEMA4D agit sur la microvascularisation tumorale, perturbant l’axe angiogénique-immunosuppresseur qui dicte le trafic des cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral.

Nous étudions donc les effets de la signalisation SEMA4D sur l'axe immunosuppresseur-angiogénique, ainsi que la mesure des changements dans l'immunophénotype tumoral et les populations fonctionnelles TiME définies transcriptomiquement après une thérapie immunitaire anti-SEMA4D +/- dans nos modèles murins de cancer de la prostate.

Nous utilisons également l’imagerie fonctionnelle des tumeurs de la prostate chez des souris traitées par anti-SEMA4D pour caractériser les changements de perméabilité vasculaire et de fonction vasculaire.

La privation d'androgènes aggrave le cancer suppressif de la prostate TiME

L'ADT (par castration) entraîne une diminution du volume de la tumeur de la prostate dans les modèles murins de cancer de la prostate, mais la plupart des tumeurs réapparaissent dans les 5 à 10 semaines. Dans des études antérieures, nous avons découvert que le TNF était induit par la castration et était nécessaire à la régression tumorale induite par la castration.

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Pour étudier les mécanismes contrôlant la réponse à la castration et à la récidive, nous avons bloqué la signalisation du TNF après la régression induite par la castration et avons découvert un « changement de phénotype ». Les tumeurs régressent mais la récidive est empêchée, ce qui implique que la vague tardive de sécrétion de TNF au sein de la tumeur entraîne la récidive.

La sécrétion tardive de TNF coïncide avec l'expression des gènes régulés par NFkB. L'inhibition de la signalisation en aval d'une protéine régulée par NFkB – le ligand du motif CC de la chimiokine 2 (CCL2) – prévient la récidive tumorale post-castration, en phénocopiant efficacement le blocage de la signalisation du TNF post-castration.

Le gène CCL2 a été identifié à l'origine comme un chimioattractant des macrophages et, en effet, à des stades tardifs après la castration, les gènes liés à la chimiotaxie et à la migration sont régulés à la hausse. Il est important de noter que la signalisation améliorée du gène CCL2 pendant la phase de récidive tumorale coïncide avec une augmentation des macrophages pro-tumorigènes et une diminution des cellules T CD8, ce qui suggère que la récidive est provoquée au moins en partie par l'immunosuppression tumorale.

L'inflammation entraîne une croissance hyperplasique dans les modèles d'HBP

Le TNF est également un facteur d'inflammation dans une maladie non cancéreuse de la prostate, l'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP). En utilisant des médicaments anti-TNF spécifiques, nous avons montré que le TNF joue un rôle causal dans la genèse et le maintien de l'HBP dans des modèles murins.

Ce rôle du TNF a été confirmé en analysant l’utilisation des médicaments anti-inflammatoires dans des études corrélatives d’une large cohorte clinique.

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