Régulation de la stabilité de la chromatine dans les cellules de mammifères
La transcription et la réplication perturbent constamment le contact des histones avec l'ADN et peuvent « dégrader » la chromatine. Cependant, la chromatine n'est pas « dégradée » même dans les cellules tumorales, dans lesquelles les deux processus sont considérablement accélérés.
Cela suggère qu'il devrait y avoir un système de surveillance et de maintien de la composition de la chromatine pour éviter la perte de marques épigénétiques et de différenciation. Nous proposons que cela puisse être réalisé de deux manières :
- Renforcement positif ou réparation constante de la chromatine ; et
- Renforcement négatif ou élimination des cellules dont la chromatine est endommagée.
Bien qu’aucun de ces systèmes ne soit clairement décrit, nos données suggèrent des preuves de l’existence des deux.
Nous avons montré que FACT est l'un des principaux capteurs de la déstabilisation de la chromatine . Il détecte le désassemblage des nucléosomes et se lie aux nucléosomes déstabilisés via les sous-unités SPT16, ainsi qu'à l'ADN subissant des transitions superhélicoïdales dues à la perte de nucléosomes via les sous-unités SSRP1.
Il existe au moins deux domaines de liaison à l'ADN sur l'extrémité C de SSRP1, la boîte HMG qui peut lier l'ADN courbé ou cruciforme et le CID qui lie l'ADN Z gaucher.
Comment FACT détecte la déstabilisation de la chromatine : modèle du mécanisme de piégeage c
Dans l'image ci-dessous, le panneau supérieur montre le schéma du nucléosome avec un code couleur standard pour les histones centrales (H2A-jaune, H2B – rouge, H3 – bleu, H4 – vert) et la structure du domaine des sous-unités FACT (NTD – domaine N-terminal, DD – domaine de dimérisation, MD – domaine intermédiaire).
Les panneaux inférieurs montrent deux phases de piégeage C :
- Piégeage du n(nucléosome) qui se produit via la liaison de la sous-unité SPT16 à l'hexasome du nucléosome partiellement déroulé lorsqu'une molécule de CBL0137 est liée par environ 10–100 pb d'ADN ; et
- Piégeage z(Z-ADN) qui se produit via la liaison de la sous-unité SSRP1 à l'ADN lorsque le nucléosome est démonté lors de la liaison d'une ou plusieurs molécules de CBL0137 à chaque 10 pb d'ADN.
La déstabilisation de la chromatine dans les cellules s'accompagne d'une désilençage de l'hétérochromatine, d'une accumulation d'ARN double brin due à la transcription d'éléments hétérochromatiques répétitifs et d'une induction de la réponse interféron de type I.
Étant donné que l’interféron peut induire l’apoptose, ce mécanisme peut être responsable de l’élimination des cellules dont la chromatine est déstabilisée.
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