De nouvelles thérapies ciblant les cancers mutants p53
Nos recherches visent à définir les mécanismes de progression tumorale et à découvrir de nouvelles cibles pour le traitement des tumeurs métastatiques.
Nous adoptons des approches génétiques et pharmacologiques pour déchiffrer les mécanismes de médiation de la diaphonie dans le microenvironnement tumoral, identifier la dysrégulation des mécanismes de réparation de l’ADN dans le cancer et découvrir de nouvelles cibles qui peuvent être ciblées thérapeutiquement pour améliorer la survie des patients.
Nous utilisons des technologies de pointe telles que la génomique, la perturbation génétique médiée par CRISPR, les modèles de xénogreffe dérivés de patients (PDX) et les modèles de tumeurs syngéniques, ainsi que des approches de biologie moléculaire.
L'analogue de la thymidine TAS102 associé à un inhibiteur de PARP inhibe la croissance des tumeurs du côlon et du pancréas
En collaboration avec le co-auteur et collègue de Roswell Park, Christos Fountzilas, MD, FACP , le laboratoire Bakin a étudié la réparation de l'ADN suite à une stimulation par des analogues de thymidine incorporés dans l'ADN génomique pendant la réplication, dans l'espoir de mieux comprendre les différences d'ADN dans les cellules cancéreuses et les cellules normales.
Financement de la recherche à Roswell Park
Nous avons découvert que les cellules cancéreuses mutantes p53 accumulent des cassures d'ADN en raison de l'élimination post-réplication des analogues de la thymidine. Les données montrent que la suppression de la protéine PARP, qui permet aux cellules cancéreuses de se réparer, augmente les dommages à l'ADN induits par les analogues de la thymidine, conduisant à la mort des cellules cancéreuses.
L'association de deux médicaments — l'analogue de la thymidine trifluorothymidine TAS102 et un inhibiteur de PARP — agit ensemble pour inhiber la croissance des cancers du côlon et du pancréas, y compris les xénogreffes tumorales dérivées de patients.
La stratégie combinée à deux médicaments est actuellement examinée dans le cadre de la première étude clinique de phase 1 sur l'homme pour les cancers gastro-intestinaux réfractaires, et nous étudions la prochaine série de combinaisons de médicaments sur la base de ce premier succès. Nos résultats pourraient être étendus à d'autres types de cancer au-delà du cancer colorectal et du cancer du pancréas.
Les doctorants du Dr Bakin, Mohammed Alruwaili (premier auteur) et Priyanka Rajan, ainsi que Justin Zonneville, ancien membre du laboratoire, ont contribué à cette étude novatrice. Leurs travaux ont été présentés sur le blog Cancer Currents du NCI.
Article complet PubMed, communiqué de presse, article de blog du NCI
Essai clinique de phase I
Trifluridine/Tipiracil et Talazoparib pour le traitement des patients atteints d'un cancer colorectal ou gastro-œsophagien localement avancé ou métastatique
Cet essai de phase I étudie les effets secondaires et la meilleure dose de talazoparib lorsqu'il est administré en association avec la trifluridine/tipiracil pour le traitement des patients atteints d'un cancer colorectal ou gastro-œsophagien qui s'est propagé aux tissus ou aux ganglions lymphatiques voisins (localement avancé) ou à d'autres endroits du corps (métastatique).
Thérapies ciblées pour induire des dommages à l'ADN dans les cellules cancéreuses du sein triplement négatives (TNBC) mutantes p53
Les cancers mutants p53 ont montré une dysrégulation importante de la réparation par excision de base (BER). Ce défaut a entraîné une accumulation de dommages à l'ADN dans les cellules mutantes p53 après traitement avec des analogues de la désoxyuridine.
Financement de la recherche du laboratoire Bakin
Subvention exploratoire/de développement NCI R21
Prix de recherche translationnelle METAvivor
L'inhibition de la poly(ADP-ribose) polymérase (PARP) a considérablement amélioré cette réponse, alors que les cellules normales ont répondu par l'activation de l'axe p53-p21 et l'arrêt du cycle cellulaire. L'inactivation de p53 ou de p21/CDKN1A a conféré le phénotype mutant p53.
Des études précliniques sur des animaux ont démontré une efficacité antinéoplasique supérieure de l'association médicamenteuse (analogue de la désoxyuridine et inhibiteur de PARP) par rapport à l'un ou l'autre médicament pris seul. Ce travail illustre une stratégie de thérapie combinée sélective pour les cancers mutants p53 qui améliorera les taux de survie et les résultats du traitement.
Mohammed Alruwaili, doctorant actuel, a participé à cette étude, et Justin Zonneville, ancien stagiaire de master du laboratoire Bakin, y a contribué en tant que premier auteur. Leurs travaux ont été mis en avant sur le blog « Behind the Paper » de Springer Nature Research Communities.
Article complet PubMed : Derrière l’article
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Département de génétique et de génomique du cancer
Centre de lutte contre le cancer de Roswell Park
Rues Elm et Carlton
Buffalo, NY 14263