Prasenjit Dey, Ph. D.

Le microenvironnement tumoral reste un domaine de recherche difficile, en raison du grand nombre d'acteurs tels que les myofibroblastes (MF), la matrice extracellulaire (ECM) et les cellules immunitaires qui interagissent de manière dynamique avec les cellules cancéreuses, ce qui détermine le résultat global. Nos recherches visent principalement à comprendre comment les facteurs du microenvironnement tumoral tels que les cytokines et les chimiokines agissent en synergie avec les voies oncogènes intrinsèques de la tumeur pour l'initiation et la survie de la tumeur.

Rôle des cellules T CD4+ dans la progression du cancer du pancréas.

Une caractéristique distinctive du PDAC est un stroma desmoplasique étendu composé de myofibroblastes (MF), de matrice extracellulaire (ECM) et de cellules immunitaires. Parmi les cellules immunitaires infiltrantes, l'étude se concentre principalement sur les cellules T cytotoxiques, les cellules NK et les macrophages M1 dans l'inhibition de l'initiation et de la progression tumorale. Le rôle potentiel des cellules immunitaires, qui sont des répondeurs précoces aux événements de mutation du PDAC, en particulier les cellules T CD4+ dans la promotion de la maladie, est moins exploré. Les cellules T auxiliaires CD4+, avec leurs multiples sous-types (TH 1, 2, 9, 10, 17, 22) sont essentielles aux processus inflammatoires du cancer. Parmi eux, les sous-types TH2 peuvent favoriser la croissance tumorale via divers mécanismes qui incluent l'induction de la polarisation des macrophages M2.

Récemment, nous avons identifié un rôle unique des lymphocytes T CD2 polarisés TH4 en collaboration avec le Kras oncogène dans la transformation de PanIN indolent en tumeur pancréatique maligne. Nos données montrent un rôle important des cellules TH2 infiltrant la tumeur et de ses cytokines prototypiques IL4 et IL13 qui stimulent l'initiation et la progression de la tumeur. Simultanément, le Kras oncogène régule à la hausse l'expression des récepteurs de cytokines IL2rg, IL4ra et IL13ra1 qui, lors de l'engagement de l'IL4 et de l'IL13, activent la voie Jak1-Stat6. L'objectif de ce projet est d'identifier les facteurs libérés par les cellules cancéreuses qui attirent les cellules TH2 dans le microenvironnement tumoral et si le blocage de la voie médiée par l'infiltration TH2 présente un quelconque bénéfice thérapeutique.

Reprogrammation métabolique médiée par les cytokines dans le cancer.

Un élément majeur du microenvironnement tumoral est constitué par les facteurs sécrétés provenant des cellules immunitaires infiltrantes, du stroma et des cellules cancéreuses elles-mêmes, qui façonnent la trajectoire globale de la maladie. L'analyse transcriptomique a identifié une régulation positive de cMyc lors du traitement par IL4 ou IL13. En accord avec le rôle de cMyc dans l'influence du métabolisme tumoral, l'analyse métabolomique ciblée a montré une augmentation de la glycolyse lors du traitement par IL4 ou IL13. En cohérence avec l'augmentation de la glycolyse lors du traitement par IL4 ou IL13, il existe une augmentation de l'expression des enzymes glycolytiques (hexokinase II, lactate déshydrogénase et pyruvate déshydrogénase). Ces données sont particulièrement intrigantes car les études in vitro antérieures n'ont pas réussi à capturer la dépendance des cellules cancéreuses à la glycolyse, probablement en raison de l'absence de ces cytokines vitales dans les milieux de culture in vitro forçant les cellules cancéreuses à utiliser la glutamine comme source de carbone. L'objectif de ce projet est d'étudier le rôle de l'IL4 et/ou de l'IL13 dans la conduite d'un circuit métabolique alternatif, en particulier l'accélération des voies glycolytiques. Nous déterminerons si le changement métabolique induit par cMyc est essentiel à la survie des cellules cancéreuses. Nous utiliserons des techniques biochimiques et métaboliques pour comprendre si cMyc augmente la consommation de glucose qui contribue à la biomasse des cellules cancéreuses conduisant à une croissance tumorale agressive.