Une étude de Roswell Park montre que les cellules CAR-T « blindées » contre l'IL-36 gamma peuvent éradiquer les tumeurs solides.

BUFFALO, NY — Une étude en laboratoire menée par le Roswell Park Comprehensive Cancer Center décrit une nouvelle méthode pour renforcer l'efficacité de l'immunothérapie par cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) dans les cancers des tumeurs solides, permettant ainsi leur éradication. Menée par Dr Renier Brentjens, Ph. D., directeur adjoint et président du département de médecine de Roswell Park et pionnier dans le domaine de la thérapie par cellules CAR-T, cette recherche représente une nouvelle étape prometteuse vers l'obtention du même succès dans les tumeurs solides que celui obtenu par ce traitement dans les hémopathies malignes. 

L'équipe, dont le premier auteur Yihan Zuo, PhD, et le co-auteur principal Scott Abrams, PhD, est la première à démontrer que les cellules CAR-T, activées par la cytokine IL-36 gamma, peuvent reprogrammer les globules blancs appelés neutrophiles afin d'activer une réponse immunitaire innée contre les tumeurs solides. Leurs résultats ont été publié aujourd'hui par les cellules cancéreuses. 

« Ce qui est particulièrement enthousiasmant dans ces travaux, c'est qu'ils mettent en évidence un nouveau mécanisme par lequel les cellules CAR-T peuvent mobiliser les propres cellules immunitaires d'un patient pour cibler les tumeurs solides malignes », explique le Dr Brentjens, titulaire de la chaire Katherine Anne Gioia en médecine du cancer au Roswell Park. « Nos résultats démontrent que la plateforme de cellules CAR-T IL-36 gamma représente une option thérapeutique prometteuse pour certains cancers solides avancés pour lesquels il n'existe actuellement aucun traitement curatif. »

Le Dr Brentjens a reçu le prix de la Fondation Warren Alpert 2024 pour sa contribution à la création de la thérapie par cellules CAR-T. Cette thérapie consiste à prélever les lymphocytes T du patient et à y ajouter un gène spécifique qui leur permet de cibler des protéines spécifiques à la surface des cellules cancéreuses afin de les détruire. Les cellules ainsi modifiées, appelées CAR ou cellules CAR-T, sont ensuite multipliées et réinjectées au patient pour stimuler une réponse immunitaire plus efficace.

Les thérapies par cellules CAR-T ont permis d'obtenir des taux de rémission élevés pour les cancers du sang, mais les tumeurs solides présentent des défis plus importants. Alors que les CAR sont conçus pour cibler un ou deux antigènes, les cellules tumorales solides expriment de nombreux antigènes différents à leur surface ; or, ces cellules peuvent cesser de produire des antigènes pour échapper aux CAR qui les ciblent pendant le traitement. Parallèlement, les tissus protecteurs entourant la tumeur et le microenvironnement tumoral (TME) – les vaisseaux sanguins, les cellules normales et les autres éléments qui la nourrissent et la protègent – ​​rendent difficile l'infiltration de la tumeur par les cellules CAR-T. 

En travaillant sur des modèles précliniques de cancer du poumon à petites cellules, l'équipe de recherche a évalué l'efficacité d'une cellule CAR-T ciblant l'interleukine 36 gamma (IL-36γ), une protéine ayant un impact important sur les cellules immunitaires, notamment les neutrophiles, essentiels à l'établissement du cycle immunitaire antitumoral. Des études récentes ont montré que certains sous-types de neutrophiles peuvent détruire directement les tumeurs et induire une immunité antitumorale adaptative, et qu'ils peuvent influencer les résultats de l'immunothérapie. 

« Notre étude révèle un niveau insoupçonné de collaboration immunitaire activée par les cellules CAR-T renforcées par l'IL-36 gamma », explique Yihan Zuo, PhD, chercheuse au département de médecine de Roswell Park et première auteure de l'étude. « Nous avons été ravis de constater que les neutrophiles peuvent être reprogrammés pour acquérir des fonctions de présentation d'antigènes et induire une puissante immunité antitumorale. Ces découvertes ouvrent de nouvelles perspectives pour le développement de thérapies cellulaires de nouvelle génération contre les tumeurs solides. »

Cette stratégie thérapeutique évite également la lymphodéplétion préalable, une étape du traitement standard par cellules CAR-T qui utilise la chimiothérapie pour éliminer les lymphocytes du patient et ainsi libérer de l'espace pour les cellules CAR-T. En préservant les neutrophiles, les cellules CAR-T IL-36 gamma modifiées peuvent les recruter pour la réponse antitumorale. 

« La découverte de cette association unique entre les cellules CAR-T et l'IL-36 gamma représente une avancée majeure, non seulement dans notre compréhension fondamentale de l'interaction entre le système immunitaire et la tumeur, mais aussi dans la lutte contre les cancers solides, un paradoxe qui persistait depuis longtemps », souligne le co-auteur principal de l'étude. Scott Abrams, Ph. D., Chaire dotée de la famille Jacobs en immunologie à Roswell Park.

Cette stratégie n'a pas encore été évaluée chez l'humain. Un essai clinique basé sur ces résultats est en cours d'élaboration à Roswell Park.

L'équipe de recherche comprenait des contributeurs de sept programmes de Roswell Park ainsi que le Dr Christopher Hackett, de Weill Cornell Medicine. Ces travaux ont été financés en partie par deux subventions du National Cancer Institute (NCI) : les numéros de projet U01CA256801 et P30CA016056, correspondant à la subvention de soutien du Roswell Park Cancer Center accordée par le NCI. 

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De la première recherche mondiale sur la chimiothérapie au biomarqueur PSA du cancer de la prostate, le Roswell Park Comprehensive Cancer Center génère des innovations qui façonnent la détection, le traitement et la prévention du cancer dans le monde entier. L'équipe de Roswell Park, forte de plus de 4,000 1898 personnes, offre des soins et des services oncologiques empreints de compassion et centrés sur le patient, accessibles dans tout l'État de New York et au-delà. Classé « Exceptionnel » par le National Cancer Institute, Roswell Park, fondé en XNUMX, a été l'un des premiers centres de cancérologie complets agréés par le NCI aux États-Unis et demeure le seul du nord de l'État de New York. Pour en savoir plus sur le Roswell Park Comprehensive Cancer Center et le Roswell Park Care Network, rendez-vous sur www.roswellpark.org, appelez le 1-800-ROSWELL (1-800-767-9355) ou envoyez un courriel ASKRoswell@RoswellPark.org.