Les participants au congrès ASH 2025 découvrent une stratégie visant à améliorer l'efficacité et à réduire la toxicité de la thérapie par cellules CAR-T.

BUFFALO, NY — Pourquoi certains patients présentent-ils une résistance à la maladie ou une récidive après avoir subi une intervention chirurgicale ? Thérapie par cellules CAR T Pour le traitement du lymphome diffus à grandes cellules B ? Une étude menée par un expert en hématologie-oncologie Dr Marco Davila, Ph. D., vice-président principal et directeur associé de la recherche translationnelle au Roswell Park Comprehensive Cancer Center, met en lumière les facteurs dans le microenvironnement tumoral qui contribuent à la résistance — et propose des moyens de la surmonter. Co-auteur Meredith Stone, Ph.D., directeur adjoint de la recherche translationnelle en thérapie cellulaire au sein du laboratoire du Dr Davila, présentera aujourd'hui ses conclusions lors d'une communication orale à la 67e réunion annuelle de l'American Society of Hematology (ASH) à Orlando, en Floride.

« Ces découvertes nous offrent une base solide pour élaborer des stratégies visant à améliorer l’efficacité des traitements tout en réduisant leur toxicité pour nos patients », explique le Dr Davila, titulaire de la chaire de recherche translationnelle de la famille Rustum à Roswell Park. « Ces travaux s’inscrivent dans un programme plus vaste de recherche visant à développer des moyens de surmonter les obstacles à l’immunosuppression et d’améliorer les thérapies cellulaires T pour les cancers hématologiques. »

En collaboration avec des chercheurs du Moffitt Cancer Center, l'équipe a réalisé un séquençage d'ARN en masse de cellules tumorales provenant de 44 patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) avant l'administration de l'immunothérapie CAR-T par axicabtagène ciloleucel (Yescarta), qui cible la protéine CD19 présente sur la plupart des cellules lymphomateuses B. Les chercheurs ont comparé les caractéristiques tumorales de 18 patients dont la rémission a duré au moins six mois avec celles de 26 patients ayant rechuté plus tôt.

Principales observations

• Les tumeurs pré-traitement du groupe à rémission plus courte présentaient des taux plus élevés de macrophages associés aux tumeurs, des cellules immunitaires susceptibles d'affaiblir les réponses antitumorales. L'expression accrue de gènes associés aux macrophages de type M2 était corrélée à une activité réduite des cellules CAR-T. Les patients présentant des taux élevés de macrophages de type M2 avaient une survie sans progression (SSP) médiane de 3.17 mois, contre 37 mois pour ceux présentant des taux faibles, dont la SSP médiane n'avait pas encore été établie.  
   
• Dans des modèles de laboratoire, les macrophages cultivés avec des cellules CAR-T et des cellules tumorales ont présenté une augmentation marquée de l'expression de la synthase d'oxyde nitrique inductible (iNOS) (de 1.0 % à 92.7 %), corrélée à une suppression de la fonction des cellules CAR-T. Cet effet dépendait de la sécrétion d'interféron gamma (IFNγ) par les cellules CAR-T. Lorsque l'IFNγ était bloqué, soit par modification génétique pendant la culture des cellules CAR-T, soit par un anticorps anti-IFNγ, l'activité des cellules CAR-T était améliorée dans les expériences précliniques.

L'équipe a conclu que le blocage de la sécrétion d'IFNγ par les cellules CAR T afin de diminuer l'iNOS dans les macrophages associés aux tumeurs pourrait prolonger les réponses à la thérapie par cellules CAR T chez les patients atteints d'hémopathies malignes.

Présentation détaillée de l'ASH 2025

Le dimanche 7 décembre, de 1h15 à 1h30 HNE, dans la salle de bal Tangerine F1, co-auteur Meredith Stone, Ph.D., en collaboration avec l'auteur principal Dr Marco Davila, Ph. D., présentera le résumé oral 13711, L'induction de l'iNOS par les cellules CAR-T dans les macrophages associés aux tumeurs favorise la résistance aux cellules CAR-T dans le lymphome à cellules B.

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De la première recherche mondiale sur la chimiothérapie au biomarqueur PSA du cancer de la prostate, le Roswell Park Comprehensive Cancer Center génère des innovations qui façonnent la détection, le traitement et la prévention du cancer dans le monde entier. L'équipe de Roswell Park, forte de plus de 4,000 1898 personnes, offre des soins et des services oncologiques empreints de compassion et centrés sur le patient, accessibles dans tout l'État de New York et au-delà. Classé « Exceptionnel » par le National Cancer Institute, Roswell Park, fondé en XNUMX, a été l'un des premiers centres de cancérologie complets agréés par le NCI aux États-Unis et demeure le seul du nord de l'État de New York. Pour en savoir plus sur le Roswell Park Comprehensive Cancer Center et le Roswell Park Care Network, rendez-vous sur www.roswellpark.org, appelez le 1-800-ROSWELL (1-800-767-9355) ou envoyez un courriel ASKRoswell@RoswellPark.org.