Une équipe de Roswell Park identifie une nouvelle cause de résistance à la chimiothérapie dans le cancer du sein triple négatif

BUFFALO, NY — Le cancer du sein triple négatif (CSTN) présente de nombreux défis thérapeutiques. Comparé aux autres formes de cancer du sein, il est plus susceptible d'être métastatique au moment du diagnostic et de récidiver, notamment en raison de sa résistance à la chimiothérapie. Des chercheurs du Roswell Park Comprehensive Cancer Center ont identifié une cause jusqu'alors inconnue de cette résistance à la doxorubicine, un traitement de première intention pour ce sous-type de cancer du sein agressif et à croissance rapide. Leur nouvelle étude, publiée dans Scientific Reports, suggère une nouvelle stratégie pour surmonter cette résistance au traitement, grâce à l'utilisation de médicaments appelés inhibiteurs de l'IMPDH2.

Une équipe dirigée par Anna Bianchi-Smiraglia, PhD , professeure adjointe d'oncologie au département de biologie du stress cellulaire, a découvert que l'inosine monophosphate déshydrogénase 2 (IMPDH2) aide à protéger les cellules cancéreuses de la doxorubicine et que les médicaments inhibiteurs de l'IMPDH2 déjà sur le marché peuvent cibler cette protection.

L'IMPDH2 est une enzyme métabolique qui participe à la production du nucléotide guanine triphosphate (GTP), dont il a déjà été démontré qu'il favorise la métastase ou la propagation du cancer. Une expression élevée de l'IMPDH2 a été associée à une résistance à la chimiothérapie et à une faible survie dans plusieurs types de cancer, notamment l'ostéosarcome, le glioblastome et le cancer colorectal. Cependant, jusqu'à présent, on ne savait pas si le même phénomène était vrai pour le TNBC. 

Grâce à l’analyse des données accessibles au public, l’équipe de recherche a découvert que les patientes atteintes de TNBC qui présentaient une expression élevée d’IMPDH2 avaient un pronostic global plus sombre, notamment une survie sans récidive plus faible après avoir reçu une chimiothérapie avant ou après la chirurgie. Cette découverte suggère que les taux d’IMPDH2 chez les patientes atteintes de TNBC pourraient être utilisés pour prédire à la fois leur réponse au traitement et leur pronostic ou les résultats cliniques attendus. 

Ensuite, grâce à des études précliniques impliquant des modèles de TNBC résistants à la doxorubicine, l’équipe a découvert que les niveaux d’IMPDH2 augmentaient en fait après plusieurs cycles de traitement avec des doses croissantes de doxorubicine. Cependant, si cela a aidé les cellules à devenir plus résistantes à la doxorubicine, cela les a également rendues beaucoup plus vulnérables aux médicaments inhibiteurs d’IMPDH2, la ribavirine (RBV) et l’acide mycophénolique (MPA), qui ont réduit la croissance des tumeurs résistantes à la chimiothérapie. La ribavirine et l’acide mycophénolique sont déjà approuvés par la FDA pour les maladies non liées au cancer.

Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour valider et étayer les conclusions de l’équipe, ces travaux pourraient ouvrir la voie à une nouvelle stratégie de traitement.

« Nos données suggèrent que des niveaux élevés d'IMPDH2 et de son produit en aval, le GTP, jouent un rôle dans la résistance à la chimiothérapie qui est présente avant le traitement ou qui survient en réponse au traitement », explique le Dr Bianchi-Smiraglia, professeur adjoint d'oncologie au département de biologie du stress cellulaire de Roswell Park. « Cependant, cette dépendance accrue aux voies IMPDH2/GTP rend les cellules extrêmement sensibles à l'inhibition de l'IMPDH2. Cette nouvelle vulnérabilité métabolique pourrait être le talon d'Achille des cellules résistantes à la chimiothérapie et représente une nouvelle cible thérapeutique pour le TNBC résistant au traitement. »

Le TNBC représente entre 10 et 15 % de tous les sous-types de cancer du sein et est plus fréquent chez les personnes noires, les moins de 40 ans et celles qui ont une mutation du gène BRCA. Au moment de la rechute, la survie à cinq ans n'est que de 12 %.

Tatiane Da Silva Fernandes, PhD, a codirigé les travaux en tant que première auteure durant son postdoctorat au sein du laboratoire du Dr Bianchi-Smiraglia à Roswell Park. Spencer Rosario, PhD , professeur au Département de biostatistique et de bioinformatique, est l'auteur correspondant. Ces travaux ont été financés en partie par des subventions du National Cancer Institute (numéros de projet CA248018 et P30CA16056) et de la Roswell Park Alliance Foundation.

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De la première recherche mondiale sur la chimiothérapie au biomarqueur PSA du cancer de la prostate, le Roswell Park Comprehensive Cancer Center est à l'origine d'innovations qui transforment la détection, le traitement et la prévention du cancer à l'échelle mondiale. Animée par la volonté d'éradiquer le cancer, l'équipe de 4 000 personnes du Roswell Park propose des soins et des services oncologiques empreints de compassion et centrés sur le patient, accessibles dans tout l'État de New York et au-delà. Fondé en 1898, le Roswell Park a été parmi les trois premiers centres de cancérologie du pays à obtenir la désignation de centre de cancérologie complet par l'Institut national du cancer (NCI) et est le seul à détenir cette désignation dans le nord de l'État de New York. Pour en savoir plus sur le Roswell Park Comprehensive Cancer Center et le Roswell Park Care Network, rendez-vous sur www.roswellpark.org , appelez le 1-800-ROSWELL (1-800-767-9355) ou envoyez un courriel à ASKRoswell@RoswellPark.org.