Une équipe de Roswell Park découvre une nouvelle cible thérapeutique pour le cancer neuroendocrinien de la prostate

BUFFALO, NY — Une équipe de chercheurs du Roswell Park Comprehensive Cancer Center, dirigée par Dhyan Chandra, Ph. D., a découvert une nouvelle cible thérapeutique pour le cancer neuroendocrinien de la prostate, une forme rare et difficile à traiter du cancer de la prostate. Leurs résultats, nouvellement publié dans la revue Oncogene, suggèrent qu'un ensemble de processus connu sous le nom de réponse protéique mitochondriale dépliée pourrait être le talon d'Achille de ce type de cancer souvent mortel, et pourrait ouvrir la voie à une nouvelle approche thérapeutique.

« Il est urgent d’identifier et de développer des approches thérapeutiques pour ce sous-type de cancer de la prostate souvent mortel », explique le Dr Chandra, professeur d’oncologie au département de pharmacologie et de thérapeutique de Roswell Park. « Les patients atteints d’un cancer de la prostate neuroendocrinien résistant à la castration sont généralement traités de la même manière que les autres sous-types de cancer à petites cellules, avec des thérapies à base de platine telles que le cisplatine et le carboplatine, mais presque tous les cas deviendront résistants à ce traitement. »

Le traitement standard de première intention pour les patients atteints d’un cancer de la prostate consiste à réprimer le principal moteur du cancer de la prostate, l’axe de signalisation du récepteur aux androgènes (AR). Cependant, les cellules cancéreuses de la prostate évoluent en réponse à la thérapie de privation d’androgènes (TPA). Un sous-ensemble de cellules cancéreuses survivantes peut se transformer d’un type cellulaire à un autre, d’un type de cellule épithéliale AR-positive à un type de cellule neuroendocrine AR-négative. Comme les cellules cancéreuses de la prostate transdifférenciées neuroendocrines n’expriment pas l’AR, elles sont intrinsèquement résistantes à la TPA standard.

Les mitochondries sont des structures cellulaires clés qui produisent et distribuent l'énergie dans tout le corps. Elles sont dotées d'un système intégré de contrôle de la qualité des protéines, la réponse protéique mitochondriale dépliée, ou UPRmt, qui les aide à maintenir leur fonction même lorsque les protéines qui les composent sont endommagées ou commencent à mal fonctionner en raison d'un cancer ou d'autres anomalies. 

Dans des études précliniques, le Dr Chandra et son équipe ont découvert que l’activité et l’assemblage des fonctions de production d’énergie des mitochondries sont très dysfonctionnels dans les tumeurs neuroendocrines de la prostate résistantes à la castration. Cependant, la régulation positive des composants clés de l’UPRmt, comme la protéine de choc thermique 60 (HSP60), suggère l’activation de la signalisation du stress compensatoire. Sur le plan clinique, l’expression des composants clés de l’UPRmt est corrélée à la fois à la progression et à l’omniprésence de la maladie. Fait important, l’équipe a découvert que la suppression génétique ou l’inhibition pharmacologique de la protéine chaperonne clé de l’UPRmt, HSP60, ramène les cellules cancéreuses neuroendocrines de la prostate à un état de type épithélial et réduit la charge tumorale in vivo.

Le premier auteur de l'étude, Jordan Woytash, PhD, ancien doctorant travaillant dans le laboratoire du Dr Chandra, a découvert que les caractéristiques du cancer de la prostate neuroendocrinien agressif dépendant de HSP60 sont associées à une régulation positive de la signalisation de la β-caténine. La β-caténine est une protéine multifonctionnelle qui agit comme coactivateur transcriptionnel et régulateur de l'adhésion cellulaire pour favoriser la souche et les métastases dans de nombreux types de cancer, y compris le cancer de la prostate neuroendocrinien. La β-caténine est notoirement difficile à cibler pharmacologiquement. Il est intéressant de noter que l'inhibition de HSP60 réprime l'expression et la signalisation de la β-caténine à la fois dans les cellules cancéreuses et dans les tumeurs in vivo en modulant le métabolisme mitochondrial.

« Historiquement, la β-caténine a été considérée comme une cible impossible à traiter », explique le Dr Chandra. « L’observation selon laquelle la signalisation de la β-caténine est liée à la bioénergétique mitochondriale régulée par HSP60 et peut être ciblée via HSP60, offre une nouvelle voie thérapeutique pour les cancers provoqués par une signalisation aberrante de la β-caténine. »

Les chercheurs ont également découvert que les processus permettant la biogenèse mitochondriale (synthèse de nouvelles protéines) — y compris la régulation positive de HSP60 — font partie des mécanismes de résistance au traitement au cisplatine, puisque le cisplatine endommage l’ADN mitochondrial et par la suite la bioénergétique en plus de l’ADN nucléaire. L’inhibition de HSP60 non seulement ramène les cellules cancéreuses neuroendocrines de la prostate à un état sensible au cisplatine, mais augmente également la sensibilité à d’autres médicaments toxiques pour les mitochondries tels que la doxorubicine.

« Nos travaux démontrent que le cancer neuroendocrinien de la prostate résistant à la castration dépend du contrôle de la qualité mitochondriale pour maintenir la croissance tumorale, le potentiel métastatique et la résistance au cisplatine », note le Dr Chandra. « Ces résultats offrent des approches thérapeutiques alternatives pour le cancer neuroendocrinien de la prostate résistant à la castration qui ne répond pas aux agents modulateurs des androgènes ou aux agents chimiothérapeutiques actuels, éventuellement avec les médicaments existants. » 

Ce travail a été soutenu par des subventions du National Cancer Institute (NCI) au sein des National Institutes of Health (numéros de subvention R01CA160685 et R01CA246437), de l'American Cancer Society (numéros de subvention MBG-21-048-01-MBG et RSG-12-214-01, et de la Roswell Park Alliance Foundation, et en partie par la subvention de soutien du Cancer Center du NCI à Roswell Park (numéro de subvention P30-CA016056). 

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De la première recherche mondiale sur la chimiothérapie au biomarqueur du cancer de la prostate PSA, le Roswell Park Comprehensive Cancer Center génère des innovations qui façonnent la manière dont le cancer est détecté, traité et prévenu dans le monde entier. Déterminée à éliminer l'emprise du cancer sur l'humanité, l'équipe de Roswell Park, composée de 4,000 1898 personnes, rend accessibles des soins et des services contre le cancer centrés sur le patient et empreints de compassion dans tout l'État de New York et au-delà. Fondé en XNUMX, Roswell Park a été l'un des trois premiers centres de cancérologie du pays à devenir un centre de cancérologie complet désigné par le National Cancer Institute et est le seul à détenir cette désignation dans le nord de l'État de New York. Pour en savoir plus sur le Roswell Park Comprehensive Cancer Center et le Réseau de soins de Roswell Park, visitez  www.roswellpark.org, appelez le 1-800-ROSWELL (1-800-767-9355) ou envoyez un courriel ASKRoswell@RoswellPark.org.