Une étude préclinique montre qu'un médicament ciblé renforce la puissance de la thérapie par cellules CAR-T dans deux leucémies pédiatriques

BUFFALO, NY — Une étude préclinique menée par un membre du corps professoral du Roswell Park Comprehensive Cancer Center montre que le gilteritinib (nom commercial Xospata), un traitement ciblé du cancer, peut renforcer l'immunothérapie par cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) dans deux leucémies pédiatriques à haut risque présentant de faibles taux de survie : la leucémie myéloïde aiguë (LMA) mutée FLT3 et la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) avec réarrangement KMT2A. Lisa Niswander, MD, PhD , professeure adjointe d'oncologie au Département d'oncologie pédiatrique, présentera ces résultats cet après-midi lors d'une communication orale à la 66e réunion annuelle de l'American Society of Hematology (ASH) à San Diego, en Californie.

Les deux types de leucémie se caractérisent par des niveaux anormaux ou une suractivité de FLT3, une protéine présente à la surface de certaines cellules leucémiques. « Les enfants atteints de LAM avec mutation du gène FLT3 et les nourrissons atteints de LAL avec réarrangement du gène KMT2A ont désespérément besoin de nouvelles thérapies pour minimiser les toxicités et améliorer la rémission à long terme », explique le Dr Niswander. « Nos études précliniques adoptent une approche à deux volets pour cibler les leucémies exprimant FLT3, en combinant l’immunothérapie par cellules CAR-T et l’inhibiteur de FLT3, le gilteritinib. » 

Les chercheurs ont constaté que, par rapport à l’administration séparée des deux thérapies, ils obtenaient une destruction supérieure des cellules leucémiques en combinant le giltéritinib, un type de médicament appelé inhibiteur de la tyrosine kinase, avec l’immunothérapie par cellules CAR-T FLT3 dans des modèles précliniques de LAM mutante FLT3 et de LAL réorganisée par KMT2A. Au départ, l’équipe a émis l’hypothèse que les meilleurs résultats étaient dus à l’action combinée de chaque type de thérapie distincte agissant individuellement pour cibler les cellules leucémiques, mais ils ont fait une découverte surprenante. 

« Nous nous attendions à ce que ces thérapies ciblent directement la leucémie, mais nous avons également observé que le gilteritinib augmente directement le nombre de cellules CAR T et améliore l’éradication des cellules leucémiques, offrant ainsi une activité anti-leucémique renforcée et durable », explique le Dr Niswander. « Nous sommes ravis de partager ces travaux à l’ASH et nous prévoyons que ces résultats poseront les bases d’une stratégie translationnelle prometteuse pour les futures recherches cliniques. »   

La thérapie par cellules CAR-T repose sur les propres cellules T du patient, qui font partie du système immunitaire normal et peuvent être prélevées dans le sang du patient et modifiées en laboratoire pour reconnaître une protéine spécifique à la surface des cellules cancéreuses. Les cellules CAR-T modifiées sont ensuite multipliées et réinjectées au patient, où elles se fixent aux cellules leucémiques et les tuent.  

Dans le cadre de travaux précliniques, le Dr Niswander et ses collègues ont déjà développé des cellules CAR T qui ciblent le gène FLT3 et ont démontré qu'elles pouvaient être efficaces contre ces types de leucémie. Le gène FLT3 contient des mutations activatrices chez 20 à 30 % des patients pédiatriques atteints de LAM et est anormalement fortement exprimé dans la LAL avec réarrangement du gène KMT2A. La majorité des nourrissons de moins de 12 mois atteints de LAL présentent une leucémie avec réarrangement du gène KMT2A, ce qui confère un mauvais pronostic, avec des taux de survie à long terme inférieurs à 60 %.   

Le gilteritinib (nom commercial Xospata) est un médicament à base de petites molécules ciblées qui empêche les cellules leucémiques de survivre et de se multiplier, en inhibant la signalisation de plusieurs récepteurs tyrosine kinases, dont FLT3. Il est approuvé par la FDA pour le traitement des patients adultes atteints de LAM récidivante ou résistante au traitement avec mutation du gène FLT3.  

Le Dr Niswander et ses collègues concluent que la co-thérapie au gilteritinib peut également renforcer la puissance des produits alternatifs à base de cellules CAR-T ciblant la leucémie, soulignant le potentiel du gilteritinib à améliorer l'efficacité d'autres immunothérapies à base de cellules CAR-T déjà utilisées en clinique chez les patients pédiatriques. L'équipe de recherche comprend des collaborateurs de l'hôpital pour enfants de Philadelphie/de la faculté de médecine de l'université de Pennsylvanie et du campus médical Anschutz de l'université du Colorado. 

Détails de la présentation : 
Résumé 370, Le gilteritinib renforce l'immunothérapie préclinique par cellules CAR-T FLT3 et CD19 dans les leucémies pédiatriques à haut risque 
— Samedi 7 décembre, 4h45 PST, San Diego Conference Center 

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De la première recherche mondiale sur la chimiothérapie au biomarqueur PSA du cancer de la prostate, le Roswell Park Comprehensive Cancer Center est à l'origine d'innovations qui transforment la détection, le traitement et la prévention du cancer à l'échelle mondiale. Animée par la volonté d'éradiquer le cancer, l'équipe de 4 000 personnes du Roswell Park propose des soins et des services oncologiques empreints de compassion et centrés sur le patient, accessibles dans tout l'État de New York et au-delà. Fondé en 1898, le Roswell Park a été parmi les trois premiers centres de cancérologie du pays à obtenir la désignation de centre de cancérologie global par l'Institut national du cancer (NCI) et est le seul à détenir cette désignation dans le nord de l'État de New York. Pour en savoir plus sur le Roswell Park Comprehensive Cancer Center et le Roswell Park Care Network , rendez-vous sur www.roswellpark.org , appelez le 1-800-ROSWELL (1-800-767-9355) ou envoyez un courriel à ASKRoswell@RoswellPark.org.