Une nouvelle étude de Roswell Park identifie les cellules qui pourraient favoriser la résistance au traitement du cancer de la prostate

BUFFALO, NY — Un effort de recherche mené par Dean Tang, Ph. D., du Roswell Park Comprehensive Cancer Center, met en lumière un domaine essentiel de l'étude oncologique : la biologie et les mécanismes à l'origine du cancer de la prostate résistant à la castration. Les conclusions de l'équipe, publié aujourd'hui Dans la revue Cell Stem Cell et reflétant six années de recherche collaborative, ces travaux offrent une nouvelle compréhension de la résistance à la castration et de la biologie du cancer de la prostate qui pourrait ouvrir la voie à de nouvelles stratégies de traitement.

« Il est essentiel de comprendre la réponse de la prostate à l’hormonothérapie et aux inhibiteurs de la signalisation des récepteurs aux androgènes pour améliorer la survie à long terme des patients atteints d’un cancer de la prostate », souligne le Dr Tang, qui est président du département de pharmacologie et de thérapeutique à Roswell Park. « Nos travaux contribuent à combler une lacune critique dans les connaissances et dans les travaux visant à identifier une population de cellules sensibles à la castration qui peuvent être « entraînées » ou reprogrammées pour devenir résistantes à la castration et provoquer une récidive. » 

Avec environ 35,000 2024 Américains susceptibles de mourir d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) en 3, selon les projections de l'American Cancer Society, cette maladie reste l'une des principales causes de décès aux États-Unis. Après deux décennies de déclin, les taux d'incidence du cancer de la prostate ont augmenté de 2014 % par an de 2019 à XNUMX, en grande partie en raison des diagnostics de cancer de la prostate avancé. 

La proportion d’hommes diagnostiqués avec des métastases à distance, qui ont un taux de survie à 5 ans d’environ 30 %, a doublé de 2011 à 2019, coïncidant avec l’introduction d’inhibiteurs de signalisation des récepteurs aux androgènes de nouvelle génération, tels que l’enzalutamide, dans la pratique clinique, note le Dr Tang. 

Les patients atteints d'un cancer de la prostate avancé et métastatique qui ne sont pas éligibles à une résection chirurgicale, également appelée prostatectomie, sont généralement traités par thérapie de privation d'androgènes (TPA) - une approche thérapeutique parfois appelée castration chimique - ou par une combinaison de TPA et d'un inhibiteur de la signalisation des récepteurs aux androgènes (IRS). Malheureusement, la plupart des patients développent une résistance à la TPA/IRSA dans les deux ans. 

Bien que des progrès significatifs aient été réalisés dans la compréhension des mécanismes moléculaires qui conduisent les tumeurs de la prostate à devenir résistantes à ces médicaments, on en sait peu sur la population de cellules tumorales qui survivent au traitement ADT/ARSI et entraînent la récidive du cancer de la prostate. Pour mieux comprendre cette question, le Dr Tang, en collaboration avec ses collègues de Roswell Park et les co-auteurs correspondants Jason Kirk, Ph. D., du Département de pharmacologie et de thérapeutique, et Tao Liu, Ph. D., du Département de biostatistique et de bioinformatique, a initié l’étude. 

À l'aide d'un modèle préclinique expérimental, le Dr Tang et ses collègues ont utilisé la multiomique monocellulaire, une plateforme d'analyse de pointe à cellule unique, pour analyser environ 230,000 1 cellules. Cela a conduit à l'identification de plusieurs nouvelles populations cellulaires, notamment une importante population de cellules épithéliales de la prostate résistantes à la castration, appelée LXNUMX. 

« En intégrant les deux pipelines d'analyse à cellule unique, appelés scRNA-seq et scATAC-seq, nous avons pu approfondir, pour la première fois, le L1 et obtenir un portrait à la fois du transcriptome (l'ensemble du répertoire d'ARN) et du paysage chromatinien (la façon dont l'ADN est emballé dans le noyau cellulaire) des cellules L1 », explique le Dr Tang. 

« Notre analyse a montré que ces cellules L1 résistantes à la castration reprogrammées présentent des caractéristiques de cellules souches élevées, ce qui leur fait partager certaines similitudes avec la population de cellules souches préexistantes dans la prostate », explique-t-il. 

Plusieurs expériences précliniques ultérieures ont démontré que les cellules L1 induites par la castration sont distinctes des cellules souches préexistantes et sont capables de survivre à la castration et de favoriser la régénération, provoquant ainsi une récidive du cancer de la prostate.

« En nous concentrant sur les cellules L1, nous avons découvert une multitude de nouveaux marqueurs de surface cellulaire, notamment CLU, GPRC5A et ITGA2, ainsi que des régulateurs transcriptionnels – des protéines qui fonctionnent généralement dans le noyau pour réguler l'expression des gènes, telles que FOXQ1 et GRHL2, qui fonctionnent spécifiquement dans les cellules L1 résistantes à la castration », rapporte le Dr Tang. 

« D’importance clinique, notre équipe a démontré la présence de cellules L1 ou de type L1 chez des patients atteints d’un cancer de la prostate résistant à la castration, et bon nombre de ces marqueurs et régulateurs nucléaires spécifiques à L1 sont également régulés à la hausse dans le cancer de la prostate résistant à la castration chez l’homme », ajoute-t-il. 

Sur la base de ces résultats, l'équipe travaille avec des collaborateurs pour développer de nouvelles thérapies telles que des vaccins contre le cancer capables de cibler des molécules comme GPRC5 et FOXQ1. Ces nouvelles thérapies ciblées, si elles réussissent, pourraient être utilisées en combinaison avec l'ADT/ARSI pour traiter les patients atteints d'un cancer de la prostate avancé et résistant à la castration. 

Les riches ensembles de données de l'équipe sont accessibles via la nouvelle publication. Ce projet a été financé en partie par le National Cancer Institute (subventions R01CA237027, R01CA240290, R21CA237939, R21CA218635, U24CA274159 et P30CA016056), le ministère de la Défense américain (subventions PC220137 et PC220273), un Prostate Cancer Foundation Challenge Award et par un soutien supplémentaire de la Roswell Park Alliance Foundation et du George Decker Endowment.   

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De la première recherche mondiale sur la chimiothérapie au biomarqueur du cancer de la prostate PSA, le Roswell Park Comprehensive Cancer Center génère des innovations qui façonnent la manière dont le cancer est détecté, traité et prévenu dans le monde entier. Déterminée à éliminer l'emprise du cancer sur l'humanité, l'équipe de Roswell Park, composée de 4,000 1898 personnes, rend accessibles des soins et des services contre le cancer centrés sur le patient et empreints de compassion dans tout l'État de New York et au-delà. Fondé en XNUMX, Roswell Park a été l'un des trois premiers centres de cancérologie du pays à devenir un centre de cancérologie complet désigné par le National Cancer Institute et est le seul à détenir cette désignation dans le nord de l'État de New York. Pour en savoir plus sur Centre de lutte contre le cancer de Roswell Park et la Réseau de soins de Roswell Park, visitez  www.roswellpark.org, appelez le 1-800-ROSWELL (1-800-767-9355) ou envoyez un courriel ASKRoswell@RoswellPark.org.