Une équipe dirigée par Roswell Park découvre les effets bénéfiques de la combinaison de TKI ciblant le VEGFR avec des inhibiteurs de points de contrôle
- Certains inhibiteurs de la tyrosine kinase VEGFR associés à de meilleurs résultats thérapeutiques
- L'équipe a découvert que ces médicaments forcent les tumeurs à imiter les cellules « vieillissantes »
- Les effets bénéfiques dépendent de l’activation des protéines STING
BUFFALO, NY — Un effort de recherche récent mené par des experts du Roswell Park Comprehensive Cancer Center démontre un moyen d'exploiter les effets secondaires des médicaments afin de préparer les tumeurs à soutenir de meilleures réponses à l'immunothérapie. Nouvellement publié in Thérapeutique du cancer moléculaire, une revue de l’American Association for Cancer Research (AACR), l’étude présente une nouvelle découverte ayant des implications importantes pour les soins cliniques et la recherche.
Les scientifiques ont découvert que les médicaments anticancéreux oraux qui ciblent les tumeurs en limitant la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins, ou angiogenèse, peuvent également détourner la sénescence, un processus lié au vieillissement cellulaire. L'équipe espère que les résultats auront une importance pour de nombreux types de cancer et de localisations de maladies différents.
« Ces résultats introduisent une nouvelle façon d’expliquer pourquoi certains médicaments ciblant l’angiogenèse, mais pas tous, peuvent mieux fonctionner avec l’immunothérapie et peuvent aider à choisir ou à concevoir les meilleurs médicaments à combiner avec l’immunothérapie pour améliorer les résultats des patients », déclare l’auteur principal et correspondant. Dr John EbosProfesseur associé aux départements de génétique et de génomique du cancer et de médecine de Roswell Park.
La recherche de médicaments pouvant améliorer les résultats chez les patients atteints de cancer lorsqu'ils sont associés à des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires est un domaine d'intérêt permanent. Plusieurs essais de phase 3 ont montré que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires associés à des agents initialement développés comme inhibiteurs de l'angiogenèse, tels que les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) qui ciblent les récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR), peuvent être bénéfiques pour les patients atteints de cancer.
Cependant, les raisons qui se cachent derrière cela restent obscures. Le Dr Ebos et son équipe ont cherché à comprendre pourquoi, malgré des similitudes, certains inhibiteurs de la tyrosine kinase VEGFR lorsqu'ils sont associés à des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire conduisent à des réponses améliorées et à une toxicité réduite alors que d'autres ne le font pas. « Les inhibiteurs de la tyrosine kinase qui bloquent les récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire perturbent l'angiogenèse tumorale, mais ont également de nombreux effets secondaires inattendus qui peuvent impact « Les cellules tumorales sont directement touchées », écrivent les auteurs. « Cela comprend l’induction de marqueurs moléculaires associés à la sénescence, une forme de vieillissement cellulaire qui implique généralement un arrêt de la croissance. »
En utilisant une méthode de tri de cellules vivantes pour détecter la bêta-galactosidase, un marqueur de la sénescence, les auteurs de l’étude ont isolé des cellules qui présentaient un effet secondaire « sénomimétique » imitant la sénescence. L’équipe a documenté des augmentations de la signalisation associée aux interférons, avec une forte activation d’une protéine appelée STING (stimulateur des gènes d’interféron).
Les données de l’étude ont également montré que l’effet inattendu d’activation de STING peut favoriser de meilleures réponses à l’immunothérapie et peut différer selon les médicaments cliniquement approuvés.
« Nos résultats suggèrent que l'exploitation des effets secondaires des médicaments sénomimétiques pourrait aider à identifier les inhibiteurs de la tyrosine kinase qui « préparent » de manière unique les tumeurs à une sensibilité accrue aux agents ciblant PD-L1 », note le Dr Ebos. « L'exploitation de ces effets secondaires pourrait conduire à de meilleurs traitements pour les patients atteints de cancer, quel que soit le type de tumeur. »
Les nouveaux travaux offrent une justification à l’utilisation de ces combinaisons et peuvent aider les cliniciens à déterminer la meilleure stratégie de traitement pour leurs patients.
« Les prochaines étapes incluent la découverte et la création de nouveaux composés qui favorisent cet effet et l’avancement de ce travail vers un essai clinique précoce testant ces combinaisons avec des médicaments oraux optimisés et une immunothérapie », note le Dr Ebos.
La première auteure de l’étude, Melissa Dolan, était une étudiante diplômée travaillant dans le laboratoire du Dr Ebos au moment où ces travaux ont été menés.
Ce travail a été financé par l'American Cancer Society par le biais d'une bourse de recherche et d'une bourse Mission Boost au Dr Ebos. L'utilisation des ressources partagées a été financée par la bourse de soutien du Roswell Park Comprehensive Cancer Center du National Cancer Institute (numéro de projet P30CA016056).
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De la première recherche mondiale sur la chimiothérapie au biomarqueur du cancer de la prostate PSA, le Roswell Park Comprehensive Cancer Center génère des innovations qui façonnent la manière dont le cancer est détecté, traité et prévenu dans le monde entier. Déterminée à éliminer l'emprise du cancer sur l'humanité, l'équipe de Roswell Park, composée de 4,000 1898 personnes, rend accessibles des soins et des services contre le cancer centrés sur le patient et empreints de compassion dans tout l'État de New York et au-delà. Fondé en XNUMX, Roswell Park a été l'un des trois premiers centres de cancérologie du pays à devenir un centre de cancérologie complet désigné par le National Cancer Institute et est le seul à détenir cette désignation dans le nord de l'État de New York. Pour en savoir plus sur Centre de lutte contre le cancer de Roswell Park et la Réseau de soins de Roswell Park, visitez www.roswellpark.org, appelez le 1-800-ROSWELL (1-800-767-9355) ou envoyez un courriel ASKRoswell@RoswellPark.org
Rebecca Vogt, spécialiste des relations avec les médias
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