Une équipe dirigée par Roswell Park identifie une nouvelle approche pour améliorer l'efficacité de la chimiothérapie dans les cancers hématologiques

BUFFALO, NY — Une équipe de chercheurs du Roswell Park Comprehensive Cancer Center et du Markey Cancer Center de Lexington, dans le Kentucky, rapporte que l'efficacité de la doxorubicine, un médicament de chimiothérapie largement utilisé, a été améliorée dans des modèles précliniques de lymphome lorsqu'elle a été associée au propranolol, un bloqueur des récepteurs bêta-2 adrénergiques (β-AR) couramment utilisé pour traiter l'hypertension artérielle, et qui bloque également les effets du stress dans l'organisme. Cette approche illustre les conclusions de l'équipe selon lesquelles la capacité métabolique des cellules suppressives dérivées des myéloïdes (MDSC) — des globules blancs qui peuvent inhiber le système immunitaire et favoriser la croissance tumorale et les métastases — limite la réponse au traitement. 

Dirigé par Saeed Daneshmandi, Ph. D., chercheur postdoctoral de Roswell Park et auteur principal Hemn Mohammadpour, docteur en médecine vétérinaire et docteur en philosophie, professeur adjoint d'oncologie au département de biologie du stress cellulaire à Roswell Park, l'étude, « La forme mitochondriale des cellules suppressives dérivées des myéloïdes régit l'efficacité chimiothérapeutique dans les hémopathies malignes », est nouvellement publié in Communications Nature. 

Les hémopathies malignes, comme le lymphome, la leucémie et le myélome, sont généralement traitées par des agents chimiothérapeutiques comme la doxorubicine, qui agit en tuant directement les cellules cancéreuses. Et si un nombre élevé de MDSC est associé à un mauvais pronostic chez les patients atteints d'hémopathies malignes, la chimiothérapie augmente également le nombre de MDSC, et la capacité métabolique des cellules les aide à prospérer dans le microenvironnement tumoral. 

Le Dr Mohammadpour et ses collègues ont découvert que leur forme métabolique se renforçait avec l'activation du β2-AR, qui déclenchait la signalisation du transducteur de signal et activateur de la transcription 3 (STAT3), qui favorise les métastases et l'angiogenèse, la croissance des vaisseaux sanguins qui soutiennent la tumeur. 

L'étude est particulièrement remarquable car l'équipe de recherche a révélé les rôles jusqu'alors inconnus de deux éléments régulés par la signalisation STAT3, qui influencent tous deux l'efficacité de la chimiothérapie : l'adénosine triphosphate mitochondriale (ATP), qui fournit de l'énergie pour la forme métabolique des MDSC et est associée à des cancers agressifs, et l'itaconate, qui régule le métabolisme immunitaire des MDSC.

En utilisant des modèles précliniques de lymphome lymphoblastique T et de leucémie myéloïde aiguë (LMA), les chercheurs ont associé la doxorubicine au bêtabloquant pour réduire la signalisation β-AR, ce qui a perturbé la voie STAT3 et diminué la capacité métabolique des MDSC. Cette stratégie a entraîné une réduction de la croissance tumorale et une prolongation de la survie. 

« Ensemble, ces études révèlent que le STAT3, l’ATP et le métabolisme de l’itaconate sont des régulateurs clés de la forme métabolique des MDSC qui détermine la réponse au traitement par la doxorubicine dans le modèle de lymphome EL4 », notent les auteurs. « La voie STAT3, l’ATP et le métabolisme de l’itaconate sont des cibles pour le développement d’essais cliniques visant à améliorer les schémas de chimiothérapie actuels dans les hémopathies malignes. »

« Ces travaux nous permettent de mieux comprendre comment la signalisation du stress affecte les résultats du traitement du cancer », explique le Dr Daneshmandi, premier auteur de l’étude.

Les auteurs remercient chaleureusement les donateurs de la Roswell Park Alliance Foundation, dont Brendan et Elise McCarthy, ainsi que les subventions du National Cancer Institute et d'autres agences des National Institutes of Health (numéros de subventions P30CA177558, K99HL155792, R00HL155792, R01 CA205246, F30CA265127 et P30CA016056).

###

De la première recherche mondiale sur la chimiothérapie au biomarqueur du cancer de la prostate PSA, le Roswell Park Comprehensive Cancer Center génère des innovations qui façonnent la manière dont le cancer est détecté, traité et prévenu dans le monde entier. Déterminée à éliminer l'emprise du cancer sur l'humanité, l'équipe de Roswell Park, composée de 4,000 1898 personnes, rend accessibles des soins et des services contre le cancer centrés sur le patient et empreints de compassion dans tout l'État de New York et au-delà. Fondé en XNUMX, Roswell Park a été l'un des trois premiers centres de cancérologie du pays à devenir un centre de cancérologie complet désigné par le National Cancer Institute et est le seul à détenir cette désignation dans le nord de l'État de New York. Pour en savoir plus sur Centre de lutte contre le cancer de Roswell Park et la Réseau de soins de Roswell Park, visitez  www.roswellpark.org, appelez le 1-800-ROSWELL (1-800-767-9355) ou envoyez un courriel ASKRoswell@RoswellPark.org.