Une étude de Roswell Park est la première à montrer qu'une combinaison de deux médicaments cible sélectivement les cancers mutants p53

BUFFALO, NY — Une étude préclinique menée par une équipe de chercheurs du Roswell Park Comprehensive Cancer Center met en évidence le potentiel d'une nouvelle stratégie de traitement à deux médicaments ciblant les cancers mutants p53. Les résultats, récemment publié in Rapports cellulaires Médecine, jeter les bases de recherches ultérieures, notamment d’un essai clinique de phase 1 sur des patients atteints d’un cancer du côlon actuellement en cours. 

« L’adénocarcinome colorectal et l’adénocarcinome canalaire pancréatique sont parmi les principales causes de décès liés au cancer aux États-Unis », note le co-auteur de l’étude. Dr Christos Fountzilas, FACP, codirecteur de l'équipe des maladies gastro-intestinales et directeur associé du programme d'essais cliniques en phase précoce sur les tumeurs solides à Roswell Park. « Bien que le suppresseur de tumeur p53 soit inactivé dans la plupart des cancers, y compris colorectal et pancréatique, il n'existe aucun traitement approuvé par la FDA ciblant le p53 mutant, et le statut p53 de la tumeur n'est pas pris en compte lors de la formulation d'un plan de traitement pour le patient. »

Reconnaissant la nécessité de meilleures options thérapeutiques, le Dr Fountzilas et son collègue, Dr. Andrei V. Bakin, professeure agrégée d'oncologie au département de génétique et de génomique du cancer à Roswell Park, a lancé un effort de recherche pour combler cette lacune. Le Dr Bakin, co-auteur de l'étude, explique que l'équipe de recherche a étudié la réparation de l'ADN après une exposition à des analogues de la thymidine incorporés dans l'ADN génomique pendant la réplication, dans l'espoir de mieux comprendre les différences d'ADN entre les cellules cancéreuses et les cellules normales. Ils ont découvert que les cellules cancéreuses mutantes p53 accumulent des cassures d'ADN en raison de l'élimination post-réplication des analogues de la thymidine. Les données montrent que la suppression de la protéine PARP, qui permet aux cellules cancéreuses de se réparer, augmente les dommages à l'ADN induits par les analogues de la thymidine, entraînant la mort des cellules cancéreuses.

« Nous avons découvert que la combinaison de deux médicaments – l’analogue de la thymidine trifluorothymidine TAS102 et un inhibiteur de PARP – agissent ensemble pour inhiber la croissance des cancers du côlon et du pancréas, y compris les xénogreffes de tumeurs dérivées de patients », explique le Dr Bakin. Il ajoute que cette recherche met en lumière les mécanismes à l’origine de l’action synergique de la combinaison de deux médicaments et fournit une base scientifique pour des recherches plus approfondies.

« Alors que la trifluorothymidine a été développée dans les années 1960 et les inhibiteurs de PARP au début des années 2000, les travaux actuels présentent la première application de la combinaison de deux médicaments pour le ciblage sélectif des cancers mutants p53 », ajoute le Dr Fountzilas. « Il convient de noter que, bien que les inhibiteurs de PARP soient approuvés pour le traitement des cancers présentant un déficit en recombinaison homologue (HR), cette nouvelle combinaison de deux médicaments fonctionne dans les cancers à HR, ce qui étend l'utilité des inhibiteurs de PARP à la majorité des cancers du côlon et du pancréas. »

Cette étude préclinique a démontré l'efficacité accrue de la trifluorothymidine en association avec un inhibiteur de PARP pour le traitement de l'adénocarcinome colorectal mutant p53 et de l'adénocarcinome canalaire pancréatique. Les résultats offrent une autre stratégie thérapeutique potentielle qui pourrait être étendue à d'autres types de cancer au-delà du cancer colorectal et du cancer du pancréas. 

« Il est important de noter que cette découverte scientifique fondamentale a été transférée aux tests en milieu clinique », conclut le Dr Bakin. « La stratégie combinatoire à deux médicaments est maintenant examinée dans le première étude clinique de phase 1 chez l'homme pour les cancers gastro-intestinaux réfractaires, et nous étudions la prochaine série de combinaisons de médicaments sur la base de ce succès initial. »

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De la première recherche mondiale sur la chimiothérapie au biomarqueur du cancer de la prostate PSA, le Roswell Park Comprehensive Cancer Center génère des innovations qui façonnent la manière dont le cancer est détecté, traité et prévenu dans le monde entier. Déterminée à éliminer l'emprise du cancer sur l'humanité, l'équipe de Roswell Park, composée de 4,000 1898 personnes, rend accessibles des soins et des services contre le cancer centrés sur le patient et empreints de compassion dans tout l'État de New York et au-delà. Fondé en XNUMX, Roswell Park a été l'un des trois premiers centres de cancérologie du pays à devenir un centre de cancérologie complet désigné par le National Cancer Institute et est le seul à détenir cette désignation dans le nord de l'État de New York. Pour en savoir plus sur Centre de lutte contre le cancer de Roswell Park et la Réseau de soins de Roswell Park, visitez  www.roswellpark.org, appelez le 1-800-ROSWELL (1-800-767-9355) ou envoyez un courriel ASKRoswell@RoswellPark.org.