Une nouvelle stratégie de cellules CAR-T hautement efficace contre le cancer du poumon à petites cellules dans une étude préclinique

BUFFALO, NY — Une nouvelle approche de thérapie par cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR T) s'est révélée très prometteuse contre le cancer du poumon à petites cellules (SCLC) dans une étude préclinique. Les résultats ouvrent de nouvelles perspectives dans notre compréhension de la manière dont les cellules CAR T peuvent être utilisées contre les cancers à tumeurs solides et étayent d'autres études sur les patients atteints de cancer.

Dr Renier Brentjens, Ph. D., directrice adjointe et titulaire de la chaire Katherine Anne Gioia en médecine du cancer au Roswell Park Comprehensive Cancer Center, a récemment été chercheuse principale de l'étude « Les cellules CAR T sécrétant de l'IL-18 ciblant DLL3 sont très efficaces dans les modèles de cancer du poumon à petites cellules ». publié dans le Journal of Clinical Investigation. La recherche a été réalisée en collaboration avec des chercheurs du Memorial Sloan Kettering Cancer Center et de la Weill Cornell School of Medicine.

Le cancer du poumon à petites cellules représente 15 % de tous les cancers du poumon. Au moment du diagnostic, deux tiers des patients présentent une maladie métastatique, ce qui signifie que le cancer s'est propagé à d'autres parties du corps, ce qui explique en partie pourquoi la survie globale médiane est de seulement 13 mois. Bien que les tumeurs puissent initialement répondre à la chimiothérapie, le cancer réapparaît presque toujours, ce qui souligne la nécessité de traitements plus récents et plus efficaces.

La thérapie par cellules CAR-T, parfois appelée « médicament vivant », réorganise les cellules T du patient, qui font partie du système immunitaire et peuvent se fixer aux cellules cancéreuses et les détruire. Cependant, cela n’est possible que lorsqu’un type spécifique de récepteur à la surface des cellules T correspond à un antigène spécifique, ou protéine, à la surface de la cellule cancéreuse. Pour garantir la bonne correspondance, les cellules T sont séparées du sang du patient et envoyées dans un laboratoire, où un gène est inséré pour les transformer en cellules CAR-T plus capables de rechercher, de se fixer et de tuer les cellules cancéreuses portant un antigène spécifique. Les cellules CAR-T sont ensuite multipliées et réinjectées au patient pour lancer leur attaque.

Jusqu’à présent, l’efficacité de la thérapie par cellules CAR-T s’est limitée aux cancers du sang. Depuis 2017, la Food & Drug Administration a approuvé six produits à base de cellules CAR-T pour traiter ces types de cancer, mais cette même approche thérapeutique n’a pas été couronnée de succès chez les patients atteints de tumeurs solides.

« Les cellules CAR T de première génération n’ont pas encore démontré de progrès significatifs dans les tumeurs solides », déclare le Dr Brentjens. Lui et ses collègues pensent que»C'est parce que le microenvironnement tumoral (TME) — les vaisseaux sanguins, les cellules normales et les autres éléments entourant la cellule tumorale — supprime le système immunitaire, ce qui entraîne l'épuisement des cellules T et leur incapacité à se défendre contre les cellules cancéreuses.

Pour surmonter ce problème, les chercheurs ont mis au point une stratégie d’attaque à deux volets. Ils ont d’abord développé des cellules CAR T capables de cibler le ligand 3 de type Delta (DLL3), un antigène présent à la surface des cellules tumorales du cancer du poumon à petites cellules. Ils sont ensuite allés plus loin en les transformant en cellules CAR T « blindées » capables d’exprimer une autre molécule, dans ce cas, l’interleukine 18 (IL-18), une protéine codée par le gène IL 18 qui régule la réponse du système immunitaire à la maladie.

Dans les modèles xénogreffe et murins de CPPC, les cellules CAR T sécrétant de l’IL-18 ciblant DLL3 ont considérablement augmenté l’activité antitumorale, produisant une réponse plus forte que l’IL-12 et l’IL-16, deux autres interleukines évaluées au cours de l’étude. L’IL-18 a également réduit l’épuisement des cellules T, a permis aux cellules CAR T DLL3 de se multiplier et de vivre plus longtemps, et a produit davantage de cellules T capables de « se souvenir » de l’antigène DLL3 afin de pouvoir continuer à le cibler pour le détruire à l’avenir. Dans le même temps, l’IL-18 a activé davantage de lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL), des cellules immunitaires qui pénètrent dans la tumeur pour la tuer.

« L’insertion du gène IL-18 dans ces cellules T a permis une éradication beaucoup plus efficace des tumeurs », explique le Dr Brentjens. En fait, dans les modèles animaux de xénogreffe de cancer du poumon à petites cellules, la stratégie a entraîné la destruction complète des tumeurs H82, modèles représentant un cancer du poumon à petites cellules récurrent. Les chercheurs ont également noté une amélioration significative de la survie lorsque les cellules CAR T sécrétant l’IL-18 ont été combinées à un type d’immunothérapie appelé inhibiteur du point de contrôle immunitaire.

Étant donné que le gène DLL3 est exprimé dans de nombreux cancers neuroendocriniens — notamment les cancers de haut grade du poumon, de la prostate, du sein, du pancréas et du tube digestif, ainsi que les gliomes de bas grade et les neuroblastomes — les cellules CAR T ciblant le gène DLL3 pourraient fournir de nouvelles options de traitement pour ces maladies.

« Il s’agit d’une cellule CAR T de nouvelle génération », explique le Dr Brentjens. « Maintenant que nous avons démontré l’efficacité de cette technologie, nous sommes impatients de passer à la phase clinique pour évaluer l’efficacité de cette approche chez les patients atteints de cancer. »

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