Roswell Park à l'honneur lors des réunions Tandem : des experts partagent leurs idées sur la lutte contre la GvHD et l'amélioration des CAR T

ORLANDO, FL — Deux experts du Roswell Park Comprehensive Cancer Center font des présentations cette semaine lors d'une conférence internationale mettant en lumière des recherches visant à prolonger et à améliorer la vie des patients atteints de cancers liés au sang. Docteure en médecine Nataliya Buxbaum, du Département d'oncologie pédiatrique et Dr Marco Davila, Ph. D., vice-président des thérapies cellulaires et vice-président principal et directeur associé de la recherche translationnelle, ont été invités à présenter leurs travaux lors de conférences lors des réunions 2023 sur la transplantation et la thérapie cellulaire en tandem de l'American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) et du Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) cette semaine à Orlando, en Floride.

Une approche biologique de la GvHD

Le Dr Buxbaum, membre du groupe de travail sur la biologie du projet de consensus des National Institutes of Health (NIH) sur la maladie chronique du greffon contre l'hôte (GvHD), a décrit les avancées récentes dans la compréhension de la biologie de la maladie chronique du greffon contre l'hôte (GvHD) — une maladie potentiellement mortelle qui touche entre 25 % et 75 % des patients qui subissent une greffe allogénique de cellules hématopoïétiques. Elle a également évoqué ses recherches sur l'immunométabolisme de la GvHD qui pourraient conduire à de nouvelles approches d'imagerie et à de nouveaux traitements pour cette maladie.

Si elle réussit, la stratégie peut :

• Détecter la GvHD de manière non invasive dans les organes internes affectés sans soumettre le patient à une biopsie invasive
• Permet de traiter la maladie plus efficacement en interrompant ses voies métaboliques

« Nous sommes encore en train de découvrir les fondements biologiques complexes de la GvHD », observe le Dr Buxbaum. « Pendant quatre décennies, nous avons traité tous les patients avec le même traitement systémique : les corticostéroïdes. Non seulement de nombreux patients ne répondent pas au traitement, mais ceux qui y répondent finissent par le prendre pendant longtemps et présentent de nombreux effets secondaires. »

Elle note que les travaux précliniques ont permis de mieux comprendre les voies biologiques impliquées dans la GvHD et ont conduit au développement de thérapies ciblées pour cette barrière à la transplantation. Dans le même temps, les travaux du groupe de travail sur la biologie du projet de consensus du NIH ont permis de mieux définir la maladie, jetant les bases pour que la FDA approuve trois médicaments pour la GvHD chronique et un pour prévenir la GvHD aiguë au cours des cinq dernières années seulement. « C'est une innovation », dit-elle.

Cependant, bien que des biomarqueurs sanguins soient en cours de développement pour la GvHD, il reste difficile de déterminer avec précision les zones du corps où la GvHD se développe en se basant uniquement sur des prélèvements sanguins. Comme il n’existe actuellement aucun système d’imagerie diagnostique pour détecter la GvHD, il faut attendre au moins 28 jours après le début du traitement avant qu’une biopsie puisse déterminer si la maladie a répondu ou non au traitement – ​​« et une biopsie est difficile à réaliser chez une personne malade », note le Dr Buxbaum. Si le traitement initial n’a pas fonctionné, un autre médicament est administré et il faut plus de temps avant de réévaluer la réponse.

La localisation des zones de métabolisme élevé du glucose est essentielle pour détecter la présence d’un cancer. Pour ce faire, on utilise actuellement une tomographie par émission de positons (TEP) après ingestion par le patient d’une molécule de sucre radioactif. La TEP permet ensuite de cartographier les zones où le glucose est absorbé par les cellules cancéreuses. Mais un métabolisme élevé du sucre peut également indiquer la présence d’une GvHD : « Lorsque vous commencez à souffrir de la GvHD, le système immunitaire active les lymphocytes T, qui commencent à utiliser beaucoup de sucre », explique le Dr Buxbaum.

Elle et son équipe voient un grand potentiel dans l’imagerie métabolique par résonance magnétique (IRM), qui utilise un champ magnétique et des ondes radio pour produire des images et, contrairement à la TEP, ne nécessite pas de molécules de sucre radioactives. Dans les six à douze prochains mois, la Dre Buxbaum et ses collègues espèrent mener une étude pilote pour évaluer l’efficacité de la localisation de la GvHD par IRM métabolique, en utilisant une molécule de sucre marquée au deutérium, une forme non radioactive d’hydrogène.

« Cibler ce schéma métabolique de glycolyse élevée est une chose que nous devrions faire sur le plan thérapeutique », explique le Dr Buxbaum. « Nous l’étudions actuellement dans des modèles précliniques et nous obtenons un certain succès. » Elle ajoute que des travaux antérieurs sur des modèles précliniques ont montré que la GvHD peut être détectée de cette façon dans le foie et l’intestin, « et nous pensons que la même chose peut se produire chez un être humain. Nous utilisons ensuite un médicament qui inhibe la transformation du sucre pour améliorer la GvHD. »

Les greffes de cellules souches allogéniques sont particulièrement difficiles. « Chaque fois, il s’agit d’une disparité unique entre l’hôte et le donneur, s’ils ne sont pas apparentés », explique le Dr Buxbaum. « C’est une situation unique à chaque fois, qui nécessite donc un traitement personnalisé. »

La conférence du Dr Buxbaum, « Biologie de la GvHD », a été présentée le mercredi 15 février, de 11 h à 11 h 30 HNE.

Identifier la cause des mauvais résultats de la thérapie par cellules CAR-T pour les tumeurs malignes à cellules B

Le Dr Davila discutera des efforts déployés par son équipe pour déterminer pourquoi certains patients atteints de tumeurs malignes à cellules B ne répondent pas bien à la thérapie par cellules CAR-T ciblant CD19, une protéine de surface exprimée par la plupart des cellules B. Qu'est-ce qui explique les mauvais résultats chez ces patients ?

À partir d’échantillons de patients, les chercheurs ont identifié des signatures génétiques et cellulaires montrant que le tissu lymphoïde de ces patients contenait un nombre élevé de cellules myéloïdes, qui proviennent de la moelle osseuse et peuvent se développer en divers types de cellules sanguines adultes, y compris des macrophages, capables de tuer les cellules tumorales et d’autres cellules. Ils ont ensuite développé des tests de cellules CAR T ciblant CD19, de tumeurs et de macrophages, et les ont cultivés ensemble. Ils ont découvert que certains types de macrophages étaient capables de tuer les cellules CAR T.

Les macrophages peuvent tuer jusqu’à 90 % des cellules CAR-T, mais « les 10 % restants qui survivent prolifèrent et persistent », explique le Dr Davila, ce qui signifie qu’il serait possible pour les cellules CAR-T survivantes de continuer à attaquer les cellules cancéreuses. Mais dans quelle mesure fonctionneraient-elles ? « Nous les avons comparées à d’autres cellules T ciblées par CD19 qui n’avaient jamais été exposées aux macrophages, et elles ont eu de moins bons résultats », explique-t-il. « Elles ne tuaient pas aussi bien, elles ne sécrétaient pas autant de cytokines – qui peuvent stimuler le système immunitaire – et elles ne proliféraient pas aussi bien. »

Des recherches plus poussées à l’aide de modèles précliniques ont révélé les voies métaboliques spécifiques qui, selon le Dr Davila et ses collègues, sont essentielles à la manière dont les macrophages déclenchent ce dysfonctionnement dans les cellules CAR T ciblant le CD19. « Notre objectif maintenant », dit-il, « est de « réentraîner les cellules CAR T à être plus résistantes à ce dysfonctionnement métabolique. Nous espérons que cela se traduira par de meilleurs résultats pour les patients. »

Le Dr Davila présentera « Mécanismes de résistance aux cellules CAR T ciblées par CD19 : leçons tirées des souris et des patients », le vendredi 17 février, de 3 h à 3 h 30 HNE, au World Center Marriott, Cypress 3.

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Le Roswell Park Comprehensive Cancer Center est une communauté unie par la volonté d'éliminer l'emprise du cancer sur l'humanité en dévoilant ses secrets grâce à des approches personnalisées et en libérant le pouvoir de guérison de l'espoir. Fondé par le Dr Roswell Park en 1898, il s'agit du seul centre de cancérologie complet désigné par le National Cancer Institute dans le nord de l'État de New York. Pour en savoir plus, consultez le site www.roswellpark.org, ou contactez-nous au 1-800-ROSWELL (1-800-767-9355) ou ASKRoswell@RoswellPark.org.