La thérapie par cellules CAR-T s'avère efficace lors du premier essai chez des patients atteints de myélome multiple résistant

NEW YORK, NY, BUFFALO, NY et BOSTON — Une thérapie composée de cellules T du système immunitaire conçues pour cibler une protéine cellulaire quelque peu énigmatique appelée antigène GPRC5D a produit des résultats impressionnants lors de son premier essai clinique chez des patients atteints de myélome multiple, rapportent des chercheurs du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), du Dana-Farber Cancer Institute et du Roswell Park Comprehensive Cancer Center dans une nouvelle étude. publié aujourd'hui par le New England Journal of Medicine.  

Les patients ont été traités au MSK pendant l'essai clinique et la fabrication des cellules CAR T a été réalisée au Cell Therapy Cell Engineering Facility (CTCEF) de l'établissement.

« Il s'agit d'une nouvelle approche de thérapie cellulaire pour le myélome multiple qui, dans cette première petite étude, a démontré un fort taux de réponse chez les patients, même ceux qui avaient été précédemment traités avec d'autres appels CAR T ciblant un autre antigène, le BCMA », explique Dr Renier Brentjens, Ph. D., directrice adjointe et titulaire de la chaire Katherine Anne Gioia en cancérologie à Roswell Park et co-auteur principal de l'étude. « Il s'agit d'une étude de démonstration de principe, mais ces résultats justifient non seulement l'infusion d'une seule population de cellules CAR T, mais également l'utilisation de plusieurs populations pouvant cibler différentes protéines à la surface de la cellule tumorale. »

Selon les auteurs de l'étude, la thérapie, une thérapie par cellules T à récepteur d'antigène chimérique (CAR), a provoqué des rémissions chez 70.6 % des 17 patients de l'essai, tous atteints d'un myélome récidivant ou résistant aux thérapies précédentes. De nombreux patients ayant répondu au traitement avaient rechuté après un traitement avec une génération précédente de thérapies par cellules T à récepteur CAR, qui ciblent un antigène cellulaire connu sous le nom de BCMA. Ces résultats ont incité à ouvrir un essai plus vaste de la nouvelle thérapie, qui cible un antigène connu sous le nom de GPRC5D, chez des patients atteints de myélome.

« La thérapie par cellules CAR-T est l’une des méthodes les plus prometteuses pour traiter le cancer », déclare Sham Mailankody, MBBS, premier auteur et chercheur principal de l’essai clinique au MSK. « Bien que l’essai clinique en soit encore à ses débuts, nous sommes encouragés par les résultats, car les tests post-traitement montrent que six participants ont eu une réponse complète au traitement et que douze patients présentent une diminution mesurable de leur cancer. »

« Les thérapies à base de cellules CAR-T ciblant le BCMA [antigène de maturation des cellules B], une protéine présente sur les cellules B du système immunitaire, se sont révélées prometteuses dans le myélome avancé, mais de nombreux patients rechutent », explique Dr Eric L. Smith, Ph. D., de Dana-Farber, co-auteur principal de l’étude avec le Dr Brentjens. « Nous avons développé des cellules CAR T ciblant un antigène que nous avons identifié — appelé récepteur couplé aux protéines G, classe C groupe 5 membre D, ou GPRC5D — qui se sont révélées efficaces en laboratoire contre les cellules du myélome et dans les modèles animaux de la maladie, y compris ceux qui ne répondaient plus aux cellules CAR T ciblant le BCMA. Notre étude de phase 1 représente la première fois que cette thérapie par cellules CAR T de deuxième génération a été testée chez des patients. »

Comme la plupart des thérapies à base de cellules CAR-T, celle décrite dans cette étude et développée au MSK est conçue sur mesure pour chaque patient. Des millions de cellules T sont prélevées dans le sang du patient et équipées d'un gène synthétique qui leur permet de se fixer sur une protéine spécifique des cellules, dans ce cas, l'antigène GPRC5D. Les cellules génétiquement améliorées sont ensuite réinjectées dans le patient, où elles mènent une attaque contre les cellules porteuses de l'antigène.

« Nos travaux précliniques ont montré que le GPRC5D était une cible intéressante pour une thérapie par cellules CAR-T pour le myélome multiple », ajoute le Dr Smith. « Nous avons constaté qu'il était particulièrement abondant sur les cellules du myélome par rapport aux tissus normaux. »

L’antigène GPRC5D est un mystère, car son rôle dans la vie normale des cellules n’est pas clair. Pourtant, lorsque les chercheurs ont sondé la surface des cellules du myélome à la recherche de protéines particulièrement abondantes, GPRC5D s’est distingué.

Les 17 patients de l'essai de phase 1 du MSK avaient subi en moyenne six traitements antérieurs pour le myélome, dont plusieurs avaient reçu une thérapie par cellules CAR T ciblant le BCMA. Quatre niveaux de dose de la thérapie par cellules CAR T de deuxième génération ont été testés.

L'étude a montré que la thérapie était généralement sûre, avec des effets secondaires comparables à ceux associés aux thérapies par cellules CAR-T dirigées par BCMA. Quinze des participants ont souffert d'un syndrome de libération de cytokines (SRC), une conséquence courante et temporaire du traitement par cellules CAR-T caractérisée par une inflammation systémique. Dans tous les cas sauf un (chez un patient ayant reçu la dose la plus élevée testée), le SRC était léger ou modéré. À la dose la plus élevée, deux patients ont présenté une toxicité dans le cervelet du cerveau. Aucun patient n'est décédé des suites d'événements indésirables associés au traitement.

Les tests post-traitement ont montré que 12 participants, représentant 70.6 % de l'ensemble du groupe, ont répondu au traitement, montrant une diminution mesurable de leur cancer. Six patients ont eu une réponse complète, une absence de cancer détectable. Deux des patients montrent toujours une réponse au traitement, plus d'un an après avoir été traités.

« Nous sommes très reconnaissants envers nos patients et nos soignants qui ont participé à cet essai précoce et continuons d'explorer d'autres essais cliniques de cellules CART dirigées par GPRC5D en combinaison avec d'autres traitements prometteurs pour améliorer les résultats des patients atteints de cette maladie », ajoute le Dr Mailankody.

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À propos de Roswell Park :
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