Des chercheurs de Roswell Park identifient une nouvelle cible thérapeutique pour le cancer de la prostate

BUFFALO, NY — Une équipe de chercheurs du Roswell Park Comprehensive Cancer Center, dirigée par Dhyan Chandra, Ph. D., ont découvert des preuves qui pourraient conduire au développement d'une nouvelle option de traitement pour les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique, résistant ou récurrent. Leurs conclusions, publié aujourd'hui dans le Journal of Clinical Investigation, suggèrent que la réponse protéique mitochondriale dépliée — une fonction de longévité unique des mitochondries — pourrait être une nouvelle cible pour le traitement et la gestion de cette population de patients.

L’approche standard de première intention pour le cancer de la prostate cible généralement le principal facteur de la maladie : l’axe de signalisation du récepteur des androgènes. Bien que les agents thérapeutiques actuels réduisent initialement la charge tumorale, une récidive de la maladie est probable et, chez les patients présentant un phénotype résistant aux hormones, les médicaments qui ciblent le récepteur des androgènes sont inefficaces.

« Les patients atteints d’un cancer de la prostate hormono-réfractif sont généralement traités avec des taxanes tels que le docétaxel ou le cabazitaxel, mais les résultats sont extrêmement médiocres chez les patients atteints d’une maladie avancée, qui verront presque tous leur cancer réapparaître après le traitement initial », explique le Dr Chandra, professeur associé d’oncologie au département de pharmacologie et de thérapeutique de Roswell Park. « Il est urgent d’identifier et de développer des modalités de traitement du cancer de la prostate qui ne reposent pas sur le ciblage de l’axe de signalisation des récepteurs aux androgènes. »

Le Dr Chandra et son équipe ont découvert que deux composants clés de la réponse protéique mitochondriale dépliée (UPRmt) étaient nécessaires au développement du cancer avancé de la prostate. Il s'agissait notamment de la protéine de choc thermique 60 (HSP60), une chaperonine mitochondriale, et de la protéase caséinolytique (ClpP), une protéase mitochondriale. 

« Le système de chaperonine médié par HSP60 facilite le repliement des protéines, tandis que la protéase ClpP dégrade les protéines dépliées pour maintenir l’homéostasie des protéines mitochondriales, ce qui est essentiel à la survie et à la croissance des cellules cancéreuses », explique le Dr Chandra, tout en notant que HSP60 agit comme régulateur en amont de ClpP et que HSP60 interagit avec ClpP. « Cela suggère qu’un médicament qui interfère avec l’interaction de HSP60 et ClpP perturbera la survie des cellules cancéreuses et bloquera la croissance et la progression du cancer de la prostate. »

Les chercheurs ont également identifié un nouvel inhibiteur de la réponse protéique mitochondriale dépliée, DCEM1, qui entrave les interactions de HSP60 avec ClpP dans les cellules cancéreuses de la prostate et les tumeurs. Dans leurs études précliniques, les auteurs montrent que cette inhibition de l'interaction HSP60-ClpP empêche le développement de maladies résistantes ou agressives. Le premier auteur de l'étude, Rahul Kumar, Ph. D., chercheur associé à Roswell Park, a découvert que l'utilisation de DCEM1 pour perturber les interactions entre HSP60 et ClpP interfère avec la signalisation de survie et déclenche un stress métabolique, qui entraîne la mort des cellules cancéreuses de la prostate.

L’équipe démontre que cibler l’axe HSP60-ClpP — qui n’est pas régulé dans le cancer de la prostate quel que soit le statut des récepteurs aux androgènes — est une approche thérapeutique prometteuse pour cette population de patients. 

« Cette étude fournit des preuves solides pour le développement d’un nouveau médicament pour le traitement du cancer de la prostate métastatique et résistant », note le Dr Chandra. « Étant donné que les thérapies actuelles de privation d’androgènes et à base de taxanes ne sont pas efficaces, ces résultats offrent des approches thérapeutiques alternatives pour le cancer de la prostate qui ne reposent pas sur l’axe de signalisation des récepteurs aux androgènes. »

Ce travail a été financé par des subventions du National Cancer Institute (R01CA160685, R01CA246437, R01CA207757, R01CA234162, R01CA237027, R01CA240290 et P30CA016056) et de l'American Cancer Society (MBG-21-048-01-MBG et RSG-12-214-01–CCG), avec un soutien supplémentaire provenant de dons à Roswell Park.

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Le Roswell Park Comprehensive Cancer Center est une communauté unie par la volonté d'éliminer l'emprise du cancer sur l'humanité en dévoilant ses secrets grâce à des approches personnalisées et en libérant le pouvoir de guérison de l'espoir. Fondé par le Dr Roswell Park en 1898, il s'agit du seul centre de cancérologie complet désigné par le National Cancer Institute dans le nord de l'État de New York. Pour en savoir plus, consultez le site www.roswellpark.org, ou contactez-nous au 1-800-ROSWELL (1-800-767-9355) ou ASKRoswell@RoswellPark.org.