Des chercheurs de Roswell Park identifient une « colle » moléculaire qui adhère à une protéine cancérigène et la dégrade

BUFFALO, NY — Une petite molécule découverte et développée par une équipe de scientifiques dirigée par Fengzhi Li, PhD , professeur agrégé d'oncologie au département de pharmacologie et de thérapeutique du Roswell Park Comprehensive Cancer Center, élimine les cellules tumorales du pancréas et du côlon chez l'humain en se liant à la DDX5, une protéine cancérigène puissante, et en la dégradant. Les derniers résultats de recherche du laboratoire du Dr Li, publiés aujourd'hui dans Clinical and Translational Medicine , suggèrent que le FL118, un composé dérivé de l'écorce d'un arbre chinois, pourrait être développé en un traitement ciblé contre le cancer du pancréas et le cancer du côlon, et potentiellement contre d'autres tumeurs solides et liquides.

L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC), qui représente plus de 90 % de tous les types de cancer du pancréas et devrait devenir la deuxième cause de décès liés au cancer d'ici 2030, est une maladie agressive et résistante au traitement avec des options thérapeutiques limitées. Le cancer colorectal (CCR) est le troisième cancer le plus courant et la troisième cause de décès par cancer. Par conséquent, le développement de nouveaux agents pour traiter plus efficacement ces cancers reste un besoin clinique urgent.

Il y a dix ans, le Dr Li et ses collègues chercheurs de Roswell Park ont ​​mis au point le FL118, un agent anticancéreux prometteur dérivé de la camptothécine, un composant présent dans l’écorce et la tige d’un arbre originaire de Chine. L’écorce d’arbre contenant de la camptothécine est utilisée comme remède traditionnel chinois depuis des siècles, et la FDA a approuvé deux analogues synthétiques de la camptothécine – l’irinotécan et le topotécan – pour le traitement de divers cancers. L’irinotécan et le topotécan ciblent tous deux la topoisomérase I (TOP1), une protéine essentielle à la croissance et à la propagation des cellules cancéreuses, mais comme la TOP1 est également nécessaire au renouvellement et à la croissance des tissus normaux, les deux composés sont hautement toxiques pour l’homme, ce qui limite considérablement leur utilisation dans le traitement des patients atteints de cancer.

Le FL118 élimine efficacement les tumeurs colorectales et de la tête/du cou chez l'homme dans des modèles précliniques de cancer du pancréas avec une plus grande puissance et un profil de toxicité plus faible que l'irinotécan et le topotécan, mais la cible directe de ce nouvel analogue de la camptothécine était jusqu'alors inconnue. L'effet a été observé ex vivo dans des lignées cellulaires cancéreuses PDAC et CRC et dans des modèles de xénogreffes dérivés de patients atteints de PDAC.

Dans l'étude publiée aujourd'hui, les scientifiques de Roswell Park rapportent que FL118 se lie directement à DDX5 (également connu sous le nom de p68) et le dégrade, une protéine de plus en plus reconnue pour jouer un rôle important dans le développement des tumeurs.

« L'identification de la cible du FL118 est une étape clé vers le développement de thérapies ciblées, car les niveaux de DDX5 peuvent être utilisés comme biomarqueur pour identifier les patients qui bénéficieront le plus du traitement par FL118 », explique le Dr Li, qui est l'auteur principal correspondant de l'étude.

« La protéine DDX5 est surexprimée dans de nombreux types de cancers, mais pas dans les tissus sains. Son expression aberrante joue un rôle crucial dans le développement, la progression, la métastase et la résistance aux traitements du cancer », explique Xiang Ling, PhD , chercheuse au Département de pharmacologie et de thérapeutique de Roswell Park et première auteure de cette étude. « Nos recherches ont confirmé que DDX5 contrôle l’expression de nombreuses autres protéines associées au cancer, notamment la survivine, Mcl-1, XIAP, c-Myc et la protéine Kras mutée, ce qui suggère que DDX5 est un régulateur majeur du développement et de la progression du cancer. »

La capacité des cancers à résister à la chimiothérapie est due à la grande hétérogénéité observée entre les patients, ce qui rend difficile la prédiction ou le contrôle de la réponse au traitement. L’équipe de chercheurs de Roswell Park a tiré parti de cette hétérogénéité en utilisant la technologie CRISPR pour éliminer le DDX5 des cellules cancéreuses du pancréas et en créant divers modèles précliniques de cancer humain. La plupart des cellules tumorales du PDAC sont mortes après l’élimination du DDX5, mais le Dr Li et ses collègues ont pu obtenir plusieurs clones cellulaires qui semblaient moins dépendants du DDX5 pour leur survie. Ces clones survivants ont montré une résistance au FL118, confirmant que le DDX5 était en fait une cible directe de ce nouvel analogue synthétique de la camptothécine.

Dr Fengzhi Li

« Nous avons constaté de manière constante que l’élimination de DDX5 des cellules cancéreuses entraînait une formation et une croissance tumorales lentes, et que les tumeurs présentant des niveaux élevés d’expression de DDX5 étaient plus sensibles au traitement FL118 que les tumeurs présentant une faible expression de cette protéine oncogène », explique le Dr Li. « Ces résultats sont très prometteurs, car ils suggèrent que le statut d’expression de DDX5 peut être utilisé comme biomarqueur pour indiquer la sensibilité des tumeurs PDAC et CRC au traitement FL118, donnant aux cliniciens la possibilité de personnaliser et de cibler le traitement en identifiant les patients qui auront la meilleure réponse au traitement FL118. »

Ce travail a été financé par une subvention de recherche translationnelle du Pancreatic Cancer Action Network (PanCAN) (20-65-FENG) ; par des subventions du National Cancer Institute (R21CA180764, R03CA182552, R44CA176937 et P30CA016056) et du ministère de la Défense (W81XWH-12-1-0305/PC110408) ; et par des dons à Roswell Park.

###

Le Roswell Park Comprehensive Cancer Center est une communauté unie par la volonté d'éliminer l'emprise du cancer sur l'humanité en dévoilant ses secrets grâce à des approches personnalisées et en libérant le pouvoir de guérison de l'espoir. Fondé par le Dr Roswell Park en 1898, il s'agit du seul centre de cancérologie complet désigné par le National Cancer Institute dans le nord de l'État de New York. Pour en savoir plus, consultez le site www.roswellpark.org, ou contactez-nous au 1-800-ROSWELL (1-800-767-9355) ou ASKRoswell@RoswellPark.org.