Une équipe de Roswell Park/Ohio State identifie un accélérateur de cancer de la prostate résistant au traitement

BUFFALO, NY — Une équipe de recherche internationale codirigée par des scientifiques du Roswell Park Comprehensive Cancer Center et du Ohio State University Comprehensive Cancer Center – Arthur G. James Cancer Hospital et Richard J. Solove Research Institute a identifié un important accélérateur du cancer de la prostate résistant au traitement. L'étude, publié aujourd'hui in Cell Reports, donne un aperçu de la manière dont la perte ou la mutation du gène NCOR2 accélère la progression du cancer de la prostate vers une forme plus mortelle de la maladie.

Le cancer de la prostate est la deuxième cause de décès par cancer chez l’homme, principalement parce que de nombreux patients atteints de formes agressives de la maladie finissent par connaître une progression ou une récidive malgré le traitement. Il est nécessaire de mieux comprendre les mécanismes de récidive du cancer de la prostate, qui sont multiples et complexes, afin de développer de nouvelles cibles thérapeutiques.

Le traitement standard du cancer de la prostate utilise des médicaments qui ciblent et bloquent le récepteur des androgènes, une protéine qui se lie aux hormones mâles pour favoriser le développement des cellules cancéreuses dans la prostate. Le blocage de cette force motrice est très efficace, du moins au début. Malheureusement, les avantages du traitement anti-androgénique sont souvent de courte durée.

Dr Dominic Smiraglia

« Le cancer de la prostate, même métastatique, répond bien au traitement de privation d’androgènes, mais les tumeurs réapparaissent presque toujours », explique le co-auteur principal et responsable de l’étude Dominic Smiraglia, Ph. D., professeur associé d'oncologie au département de biologie du stress cellulaire à Roswell Park.

Pour mieux comprendre les facteurs moléculaires de la résistance au traitement, une équipe de chercheurs codirigée par le Dr Smiraglia et Moray Campbell, Ph. D., professeur associé de pharmacie et de pharmacologie à l'Ohio State University College of Pharmacy et membre du programme de recherche sur la carcinogenèse moléculaire et la chimioprévention de l'OSUCCC - James, a entrepris d'examiner le rôle du gène NCOR2 (qui signifie Nuclear Receiver Corepressor 2/Silencing Mediator for Retinoid and Thyroid Hormone Receptors), un gène muté dans certains cancers de la prostate, dans le développement et la progression du cancer résistant au traitement.

« Le rôle du gène NCOR2 dans le cancer de la prostate a été proposé depuis longtemps, et l’étude actuelle est la première à se demander où il se lie dans le génome, quels gènes il régule et comment cela affecte l’efficacité de la thérapie de privation d’androgènes », explique le Dr Campbell.

En analysant des échantillons cliniques de 707 hommes atteints d'un cancer de la prostate primaire non métastatique, les chercheurs ont découvert qu'une expression réduite du gène NCOR2 était significativement associée à des niveaux accrus d'antigène prostatique spécifique (PSA) sérique, un indicateur de la progression du cancer de la prostate. Un sous-ensemble de 136 hommes a reçu un traitement de privation d'androgènes, et parmi ces hommes, ceux qui présentaient des niveaux plus élevés de NCOR2 étaient significativement moins susceptibles de connaître une augmentation des niveaux de PSA que les hommes présentant une faible expression de ce gène.

Les scientifiques ont ensuite réduit l’expression du gène NCOR2 dans un modèle de laboratoire préclinique de cancer de la prostate et ont découvert que la récidive de la maladie après un traitement de privation d’androgènes était accélérée. Des changements génétiques et épigénétiques traditionnellement associés au cancer ont également été observés, notamment une hyperméthylation accrue de l’ADN, suggérant que ce gène reprogramme l’épigénome pour rendre les cellules cancéreuses de la prostate plus résistantes au traitement androgénique.

« Dans toutes nos analyses, nous avons constaté que la perte de NCOR2 non seulement accélérait la récidive du cancer de la prostate, mais induisait également un changement d’identité cellulaire vers le cancer neuroendocrinien de la prostate, qui est une forme plus mortelle de la maladie », explique le Dr Smiraglia. 

Le temps de récidive plus rapide après la perte de NCOR2 suggère qu'une réduction de cette protéine pourrait rendre certaines cellules résistantes aux effets de l'épuisement des androgènes et ouvre une nouvelle voie pour des traitements spécifiques ciblant cette molécule.

Les co-premiers auteurs de l'étude, « L'expression réduite de NCOR2 accélère l'échec du traitement de privation d'androgènes dans le cancer de la prostate », sont Dr Mark Long, professeur adjoint d'oncologie en biostatistique et bioinformatique à Roswell Park, et Justine Jacobi, stagiaire prédoctorale dans le laboratoire du Dr Smiraglia.

Cette étude a été financée par le ministère américain de la Défense (subvention W81XWH-14-1-0608, Programme des programmes de recherche médicale dirigés par le Congrès) et le National Cancer Institute (subventions P30CA016056 et P30CA016058).

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À propos de Roswell Park :
Le Roswell Park Comprehensive Cancer Center est une communauté unie par la volonté d'éliminer l'emprise du cancer sur l'humanité en dévoilant ses secrets grâce à des approches personnalisées et en libérant le pouvoir de guérison de l'espoir. Fondé par le Dr Roswell Park en 1898, il s'agit du seul centre de cancérologie complet désigné par le National Cancer Institute dans le nord de l'État de New York. Pour en savoir plus, consultez le site www.roswellpark.org, ou contactez-nous au 1-800-ROSWELL (1-800-767-9355) ou ASKRoswell@RoswellPark.org.

À propos du Centre de cancérologie complet de l’Université d’État de l’Ohio – Institut de recherche Arthur G. James et Richard J. Solove :
L'Ohio State University Comprehensive Cancer Center – Arthur G. James Cancer Hospital et Richard J. Solove Research Institute s'efforce de créer un monde sans cancer en intégrant la recherche scientifique à l'excellence en matière d'éducation et de soins centrés sur le patient, une stratégie qui conduit à de meilleures méthodes de prévention, de détection et de traitement. L'Ohio State est l'un des 51 Comprehensive Cancer Centers désignés par le National Cancer Institute (NCI) et l'un des rares centres financés par le NCI pour mener des essais cliniques de phase I et de phase II sur de nouveaux médicaments anticancéreux parrainés par le NCI. En tant que composante de soins aux patients adultes de 356 lits du programme de cancérologie, le James est l'un des meilleurs hôpitaux de cancérologie du pays selon le classement de US News & World Report et a obtenu la désignation Magnet®, la plus haute distinction qu'une organisation puisse recevoir pour des soins aux patients de qualité et une pratique infirmière professionnelle. Avec 21 étages et plus de 1.1 million de pieds carrés, le James est un établissement transformationnel qui favorise la collaboration et l'intégration de la recherche sur le cancer et des soins cliniques contre le cancer. Pour en savoir plus, visitez le site cancer.osu.edu.