Kent Nastiuk, Ph. D.

L'objectif du laboratoire est d'améliorer le traitement des maladies génito-urinaires tout en dotant les stagiaires des connaissances et de la rigueur intellectuelle nécessaires pour faire avancer ces recherches. Plus précisément, nous étudions les voies de signalisation de la thérapie de privation d'androgènes (ADT) dans le cancer de la prostate et les effets secondaires de l'ADT observés chez les patients.

Nous étudions le mécanisme contrôlant une comorbidité de l'ADT, la sarcopénie. Le laboratoire a développé le premier modèle de souris qui récapitule le syndrome clinique de « fragilité obèse » induite par l'ADT, y compris la perte musculaire phénotypique et le gain de graisse, ainsi que la perte fonctionnelle de force. En exploitant ce modèle, nous avons découvert que les cytokines de la superfamille TGFß régulatrices des muscles (les myokines) sont régulées par l'ADT. Sur le plan fonctionnel, le blocage pan-myokine abroge la perte musculaire induite par l'ADT et les déficits fonctionnels, ce qui indique qu'une ou plusieurs de ces myokines peuvent être des cibles d'intervention thérapeutique. Dans des modèles de souris de cancer de la prostate, nous avons examiné l'utilité de ces myokines comme cibles thérapeutiques pour améliorer la sarcopénie induite par l'ADT. Récemment, nous avons découvert que ces myokines peuvent réguler le volume tumoral. Pour valider et traduire ces résultats, nous avons une étude clinique testant si ces myokines sont des biomarqueurs de la fragilité obèse et si une intervention de nutrition et d'exercice module ces biomarqueurs de fragilité et améliore la fragilité obèse.

Nous avons développé et utilisons une variété de modalités d'imagerie innovantes pour faire avancer cette recherche, notamment l'échographie et l'IRM. Cela a permis d'étudier des modèles de souris génétiquement modifiées, ainsi que des modèles de tumeurs cancéreuses de la prostate autochtones et xénogreffées. Nous travaillons actuellement au développement d'agents d'imagerie moléculaire ciblés pour l'imagerie par résonance magnétique et photoacoustique du cancer de la prostate (avec Hans Schmitthenner, RIT).

Nous continuons d'étudier le mécanisme de l'apoptose dirigée par les cytokines induite par l'ADT et la résistance à l'ADT. Dans les cancers à un stade avancé, nous constatons un changement phénotypique, où le cFLIP est élevé et les cytokines TNF et TGFß semblent avoir des activités pro-tumorigènes paradoxales, ce qui peut être une réponse adaptative du microenvironnement de la prostate conduisant à une résistance au traitement. Nous disséquons cette interaction entre les cellules épithéliales (tumeur) et les cellules stromales (microenvironnement) à la fois in vitro et invivo. Nous avons constaté que dans les cellules cancéreuses de la prostate plus avancées, l'ADT induit le TNF, mais plutôt qu'une signalisation autocrine de l'apoptose, il existe une signalisation paracrine qui induit un phénotype pro-migratoire (métastatique) et une immunosuppression via la sélection de cellules souches résistantes à l'ADT (avec John Krolewski). En traduisant ces informations, nous avons une étude ouverte pour tester si l'ADT induit des cytokines et des MDSC chez les patients.