Kazuaki Takabe, MD, PhD, FACS, FSSO

Notre laboratoire s'articule autour de trois thématiques principales :

1. Le rôle de la sphingosine-1-phosphate (S1P) dans la progression du cancer
2. Développement de modèles animaux imitant la progression du cancer chez l’homme
3. Le rôle de la signalisation des acides biliaires dans le métabolisme cellulaire et le cancer

S1P est un médiateur lipidique de signalisation, qui est généré à l'intérieur des cellules par des sphingosine kinases, exporté hors des cellules, puis se lie et transmet un signal via cinq récepteurs couplés aux protéines G spécifiques de S1P (S1PR1-5), appelés « signalisation de l'intérieur vers l'extérieur » (Takabe K et al, Revues pharmacologiques 2008Takabe K et al, Journal de recherche sur les lipides 2014). Étant donné que la S1P est responsable de la survie, de la prolifération, de la migration et de l'angiogenèse des cellules, nous avons émis l'hypothèse que la S1P joue un rôle essentiel dans la progression du cancer. Nous avons découvert que la S1P est exportée via une protéine multirésistante, le transporteur ABC C1 et G2, ce qui implique que ces transporteurs résistent aux médicaments non seulement parce qu'ils sécrètent des composés médicamenteux, mais exportent également la S1P qui aggrave biologiquement les cellules cancéreuses (Takabe K et al, Journal de chimie biologique 2010). Nous avons découvert que Spinster 2 exporte également S1P et régule le développement du réseau lymphatique dans les ganglions lymphatiques (Nagahashi M et al, Journal de la FASEB 2013) et jouent un rôle essentiel dans les maladies inflammatoires (Donoviel MS et al, Journal de la FASEB 2015). Ces résultats nous ont conduit à étudier les rôles de S1P dans le microenvironnement tumoral et ont découvert que S1P favorise non seulement l'angiogenèse, mais aussi la lymphangiogenèse et les métastases ganglionnaires du cancer du sein (Nagahashi M et al, Recherche sur le cancer 2012). Nous avons également constaté que les niveaux de S1P sont élevés dans le cancer du sein par rapport au tissu mammaire normal environnant (Nagahashi M et al, Journal de recherche chirurgicale 2016) qui sont associés à l'activité de la sphingosine kinase 1 du cancer du sein humain (Tsuchida J et al, Journal de recherche chirurgicale 2016). Nous avons inventé une méthode qui a permis d'identifier que les niveaux de S1P sont élevés non seulement dans les cellules cancéreuses du sein, mais également dans le liquide interstitiel qui forme le microenvironnement tumoral (Nagahashi M et al, Journal de biologie des glandes mammaires et de néoplasie 2016). Nous avons découvert qu'un autre transporteur ABC, C11, exporte S1P et est associé à une survie plus faible (Yamada A et al, Recherche et traitement du cancer du sein 2013). De plus, nous avons découvert que le S1P lie l'inflammation et le cancer dans le modèle de cancer du côlon associé à la colite (Liang J et al, Cellule cancéreuse 2013). Nous avons également constaté que la phosphatase S1P 2 favorise la perturbation de l'intégrité de la muqueuse colique dans les maladies inflammatoires de l'intestin (Huang WC et al, Journal de la FASEB 2016). Dans le cancer du sein, nous avons constaté que l'obésité aggrave le cancer du sein via la production de S1P (Hait NC et al, Oncogenèse 2015). Au niveau intracellulaire, nous avons découvert que LPA1 régule positivement la sphingosine kinase 1 (Shida D et al, Recherche sur le cancer 2008) via une manière dépendante de ERK1 (Ramachandran S et al, Lettre de la FEBS 2010) et S1P jouent un rôle essentiel dans la production de CXCL1 et CCL10 induite par l'IL-5 (Harikumar KB et al, Immunologie de la nature 2014).

Nous avons mis au point une technique permettant de générer un modèle syngénique de cancer du sein métastatique murin qui imite la progression du cancer du sein humain (Rashid OM et al, Recherche et traitement du cancer du sein 2014). En utilisant ce modèle, nous avons constaté que le bénéfice de l'ablation du cancer du sein primaire dans la maladie de stade IV dépend de la charge tumorale (Rashid OM et al, Chirurgie 2013), et nous avons également constaté que le modèle de métastase pulmonaire par injection de cellules cancéreuses dans la veine de la queue est génétiquement similaire à la tumeur métastatique pulmonaire d'une tumeur du sein (Rashid OM et al, Journal des maladies thoraciques 2013). De plus, nous avons amélioré ce modèle pour l'utiliser pour tester l'immunothérapie (Katsuta E et al, Journal de recherche chirurgicale 2016). Nous avons également développé un modèle murin syngénique de cancer du côlon métastatique qui métastase dans les ganglions lymphatiques avant de provoquer une occlusion intestinale ou une carcinose (Terracina KP et al Journal de recherche chirurgicale 2015).

Nous avons découvert que les acides biliaires conjugués se lient au récepteur S1P 2 (S1PR2) et transmettent un signal via ERK (Studer E et al, Hépatologie 2012). Nous avons en outre découvert que cette signalisation des acides biliaires via S1PR2 et la sphingosine kinase 2 régule le métabolisme lipidique dans les hépatocytes (Nagahashi M et al, Hépatologie 2015), jouent ainsi un rôle dans le développement de la stéatose hépatique non alcoolique (Hylemon P et al, Hépatologie 2016).