Dominic Smiraglia, Ph. D.

Mon laboratoire a deux thèmes majeurs qui dominent mon programme de recherche. Le premier est l'idée que les modifications épigénétiques fournissent une voie exceptionnelle pour « l'évolution » des cellules cancéreuses à mesure que les cancers progressent vers des phénotypes avancés. Le deuxième est l'idée que la régulation épigénétique est le moyen par lequel le génome peut être réactif à l'environnement. Ces thèmes se chevauchent dans le sens où les défis environnementaux auxquels sont confrontées les cellules cancéreuses changent au cours de la progression tumorale, car elles doivent s'adapter aux pressions métaboliques, telles que l'hypoxie et le stress sur les pools de nucléotides. D'autres défis surviennent avec les changements dans les interactions cellule-cellule lorsque les cellules quittent leurs interactions stromales normales et métastasent. Dans le cas d'une tumeur sensible aux hormones comme le cancer de la prostate, les changements environnementaux incluent également des changements dans la stimulation hormonale et l'action des récepteurs nucléaires. De tels stress environnementaux, ou défis, sont essentiels pour fournir les pressions sélectives nécessaires pour conduire « l'évolution » des cellules cancéreuses, les rendant aptes à progresser vers des phénotypes plus avancés. J'ai une expérience établie en génétique moléculaire avec une forte concentration sur la méthylation de l'ADN dans le cancer. Plus spécifiquement dans le domaine du cancer de la prostate, j'ai de nombreuses années d'expérience dans l'étude de la dérégulation épigénétique dans des modèles humains et murins. Au cours des dix dernières années, j'ai élargi ces efforts à la compréhension de la biologie du folate, du métabolisme des polyamines et du métabolisme à un carbone dans le cancer de la prostate et de la manière dont cela influence l'intégrité du génome et la méthylation de l'ADN. Des efforts supplémentaires visent à étendre ces axes de recherche vers des études sur l'effet de la modulation du folate alimentaire, ainsi que sur la manipulation pharmacologique, sur le développement du cancer de la prostate et sa progression vers des phénotypes avancés dans des modèles de souris transgéniques et des modèles de xénogreffe humaine. Ces efforts recoupent nos études sur la manière dont la reprogrammation épigénétique des activateurs contribue à la plasticité de la lignée comme moyen d'échapper au contrôle de la thérapie de privation d'androgènes, car le métabolisme du folate et des polyamines a un impact significatif sur les pools de donneurs d'acétyle et de méthyle nécessaires à la régulation épigénétique du génome.

Au cours des dix dernières années, ma trajectoire de recherche m'a conduit à combiner nos recherches sur les mécanismes épigénétiques de base avec nos études sur le métabolisme et le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques exploitant le métabolisme. Des études récentes sur la manipulation pharmacologique du catabolisme des polyamines et la voie de récupération de la méthionine ont exploré de nouvelles stratégies thérapeutiques pour traiter les stades avancés du cancer de la prostate. Parallèlement, nous étudions le rôle de la dysrégulation épigénétique dans le développement du cancer de la prostate à un stade avancé. Ainsi, mon laboratoire est particulièrement bien placé pour étendre nos travaux antérieurs en explorant comment l'adaptation métabolique au stress induit par les médicaments peut se propager à l'épigénome. Nous visons à fournir des informations clés sur les mécanismes de l'intersection entre deux processus fondamentaux à l'origine de la tumorigenèse : l'adaptation métabolique et la reprogrammation épigénomique. Cela fournira de nouvelles perspectives sur la manière d'exploiter les effets métaboliques sur l'épigénome pour une meilleure thérapie épigénétique.