Danuta Kozbor, Ph. D.

L'objectif général de notre recherche est d'élucider les mécanismes moléculaires et cellulaires des activités antitumorales des vecteurs viraux immuno-oncolytiques contre les tumeurs métastatiques. Nous concevons de nouvelles approches pour améliorer l'efficacité antitumorale de la virothérapie oncolytique en exprimant des gènes thérapeutiques tels que l'antagoniste CXCR4, en augmentant la propagation du virus dans les tumeurs et en concevant de nouvelles approches thérapeutiques en combinant des agents ayant des effets à la fois cytotoxiques et immunogènes sur les cellules tumorales. Cette dernière approche vise à reprogrammer le microenvironnement tumoral pour augmenter le niveau et la persistance de l'immunité antitumorale spontanément induite pour un contrôle à long terme de la progression tumorale. Nous prévoyons que les changements induits par la virothérapie oncolytique dans le microenvironnement tumoral moduleront l'interaction entre les cellules malignes et les cellules stromales et faciliteront l'induction de réponses immunitaires antitumorales protectrices. Ces études, si elles sont fructueuses, ont le potentiel d'être transposées en clinique grâce à une collaboration avec nos chercheurs cliniques et aideront à explorer les fondements mécanistes des interactions tumeur-système immunitaire.

Les niveaux de virus oncolytiques atteints dans les tumeurs étant souvent significativement inférieurs à ceux généralement atteints in vitro, les stratégies qui améliorent l'administration intratumorale et la distribution des virus oncolytiques sont susceptibles d'entraîner des réponses thérapeutiques durables. Nous examinons si la modification de la fonction vasculaire tumorale à l'aide de la thérapie photodynamique (PDT) permettrait d'améliorer l'administration et la propagation virales in vivo. En utilisant des tumeurs murines syngéniques et des xénogreffes tumorales humaines, nous avons montré que la combinaison de la PDT et de la virothérapie oncolytique inhibe la croissance des tumeurs primaires et des maladies métastatiques. La perturbation vasculaire induite par la PDT a été associée à une réplication virale accrue dans les tumeurs et a entraîné une amélioration de la survie globale des animaux par rapport à l'une ou l'autre monothérapie. Nous explorons actuellement la PDT guidée par l'image en combinaison avec la virothérapie oncolytique armée pour le traitement du gliome malin et étudions les effets du traitement combiné sur la fonction vasculaire et l'inhibition des éléments suppresseurs dérivés de la moelle osseuse dans le microenvironnement tumoral, ce qui peut finalement surmonter la suppression immunitaire médiée par la tumeur.

Nous avons développé un vaccin mimotope peptidique contre le ganglioside GD2 pour cibler le neuroblastome, qui est le néoplasme solide le plus fréquent chez les enfants, responsable d'environ 15 % des cas de toutes les tumeurs pédiatriques et dont le pronostic est sombre chez les enfants de plus d'un an. Nous examinons si un nouvel agent modificateur de la réponse immunitaire est capable d'augmenter l'efficacité du vaccin mimotope pour inhiber la propagation du neuroblastome dans des études précliniques chez la souris. Les résultats de cette étude éclaireront un nouveau paradigme pour les immunothérapies contre le neuroblastome visant l'activation sélective des cellules immunitaires favorisant l'inflammation par rapport à celles favorisant la croissance tumorale, ce qui pourrait augmenter l'efficacité thérapeutique du vaccin anticancéreux chez les enfants atteints de NB.

La résistance tumorale représente un équilibre subclinique atteint entre l'immunité de l'hôte et les cellules tumorales résiduelles quiescentes qui peuvent s'étendre jusqu'à des décennies après le traitement, suivi d'une rechute de la maladie. Les récidives sont souvent phénotypiquement différentes des tumeurs primaires, représentant le produit final de la sélection in vivo contre la sensibilité continue à un traitement de première intention.

La capacité à concevoir des thérapies de deuxième intention soigneusement chronométrées ciblant les récidives serait d'une valeur clinique. Nos études ont montré une efficacité antitumorale accrue de l'administration ciblée de l'antagoniste CXCR4 par virothérapie oncolytique contre les tumeurs primaires du sein et de l'ovaire et les métastases spontanées par rapport à l'approche d'administration conventionnelle de médicaments. Plus précisément, nous avons montré que le virus vaccinal oncolytique armé était très efficace dans le traitement des tumeurs métastatiques et que ses activités multiformes étaient associées à : (i) une destruction accrue des cellules initiatrices du cancer, (ii) une réduction du réseau immunosuppresseur tumoral et (iii) l'induction de réponses humorales et cellulaires antitumorales.

Dans l'ensemble, le mécanisme présenté d'inhibition des voies favorisant la croissance tumorale est probablement applicable à différents types de cancer et peut potentiellement ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques qui ciblent efficacement les cellules initiatrices du cancer afin de minimiser le risque de récidive tumorale chez les patients atteints de cancer. Des lignées cellulaires tumorales humaines et, par la suite, des échantillons cliniques de patients atteints de tumeurs récurrentes, qui n'ont pas répondu au traitement de première intention par chimiothérapie, seront inclus dans l'étude pour déterminer si l'efficacité du traitement est similaire dans un modèle de xénogreffe.

Notre hypothèse repose sur des changements induits par le traitement combiné dans le microenvironnement tumoral qui sont propices à l'induction et à la préservation de l'immunité antitumorale. L'établissement de paramètres dans le stroma tumoral qui améliorent l'immunothérapie adoptive contribuera à des approches personnalisées pour un traitement réussi des tumeurs récidivantes. En résumé, étant donné que le potentiel curatif des traitements antitumoraux repose sur l'éradication des variants résistants au traitement en plus de contrer le microenvironnement immunosuppresseur, si elle réussit, la recherche proposée a la possibilité d'être rapidement transposée à la clinique. Cette technologie innovante basée sur l'immunité ouvre la possibilité de virus oncolytiques modifiés qui infectent sélectivement les cellules tumorales et expriment de fortes concentrations de molécules thérapeutiques dans les tumeurs métastatiques pour potentialiser l'éradication du cancer.