Craig M. Brackett, Ph. D.

Le Dr Brackett a rejoint le corps professoral du département de biologie du stress cellulaire du Roswell Park Comprehensive Cancer Center en octobre 2021. Il a obtenu son doctorat en immunologie tumorale à la division des études supérieures de Roswell Park de l'université d'État de New York à Buffalo sous la direction du Dr Sandra Gollnick. Ses travaux ont défini un rôle central pour un axe IL-17-CXCL2 hautement intégré dans la régulation de la migration des neutrophiles vers les ganglions lymphatiques drainant la tumeur (TDLN) après l'induction d'une inflammation stérile par thérapie photodynamique (PDT). Ces résultats ont remis en question l'idée reçue selon laquelle les neutrophiles sont incapables à la fois de migrer vers les TDLN et de stimuler l'immunité adaptative et ont jeté les bases d'une étude plus approfondie du rôle sous-estimé des neutrophiles dans la génération d'une immunité antitumorale après l'induction d'une inflammation aiguë.

La formation postdoctorale du Dr Brackett auprès du Dr Andrei Gudkov a conduit à des publications fondamentales montrant que leur agoniste du récepteur de type Toll (TLR) 5, l'entolimod, présente une activité immunothérapeutique dans de nombreux modèles précliniques de tumeurs métastatiques. L'entolimod est un dérivé de la flagelline de Salmonella conçu et optimisé pharmacologiquement et, surtout, a terminé avec succès les essais de sécurité de phase I sur près de 200 sujets. L'administration systémique d'entolimod déclenche une inflammation aiguë caractérisée par l'activation des voies de signalisation immunorégulatrices dans les hépatocytes, l'accumulation rapide de neutrophiles et de cellules NK dans le foie et le développement d'une immunité antitumorale durable dépendante des cellules T CD8+. Ces résultats éclairent la conception rationnelle d'immunothérapies novatrices et efficaces basées sur l'agoniste du TLR5 pour renforcer l'immunité antitumorale contre la maladie métastatique.

En plus de son activité immunothérapeutique, l'entolimod est l'une des contre-mesures expérimentales les plus puissantes contre les radiations et montre une efficacité chez les rongeurs et les primates non humains en tant que modalité prophylactique (radioprotection) et thérapeutique (radioatténuation) pour les tissus normaux, mais surtout pas pour les tumeurs. Le Dr Brackett a récemment découvert que, contrairement à la radioprotection, les neutrophiles sont essentiels à l'activité radioatténuante de l'entolimod contre le syndrome d'irradiation aiguë létal (SRA), une cause majeure de létalité après les catastrophes radiologiques qui se manifeste par la mort de l'hématopoïèse dans la moelle osseuse (MO). Mécaniquement, les neutrophiles expriment le TLR5 fonctionnel et, après stimulation par l'entolimod, libèrent la MMP-9, qui s'accompagne de la récupération de l'hématopoïèse dans la MO et du sauvetage de la mort causée par le SRA. La découverte de ce nouvel axe de radioatténuation TLR5-neutrophile-MMP-9 a ouvert de nouvelles opportunités pour développer des contre-mesures efficaces pour traiter les pathologies associées à l'ARS suite à des scénarios de catastrophes radiologiques accidentelles ou de chimiothérapie myéloablative dans le cas de patients atteints de cancer.