Célébration des 20 ans de médecine de précision dans le traitement du cancer du poumon

Les avancées dans la recherche contre le cancer sont toujours une occasion de se réjouir. Cette année marque le 20e anniversaire d’une avancée particulière dans le traitement du cancer du poumon : la découverte de la mutation du gène EGFR, qui a révolutionné la manière dont les oncologues personnalisent le traitement de chaque patient atteint de cancer du poumon. Ce moment charnière a également conduit au développement d’au moins 10 classes de médicaments thérapeutiques ciblés, et de nouveaux médicaments sont créés pour cibler de nouveaux sous-types de cancer du poumon. 

« La découverte de la mutation de l'EGFR a marqué le début de la médecine de précision dans le traitement du cancer du poumon », explique le Dr Grace Dy, directrice de la recherche translationnelle en médecine thoracique au Roswell Park Comprehensive Cancer Center. « Grâce à elle, nous pouvons désormais choisir un médicament spécifique pour chaque patient en fonction du profil moléculaire unique de son cancer, ce qui augmente les chances de réponse au traitement par rapport à la chimiothérapie conventionnelle. »

La médecine de précision adapte le traitement au profil ADN et protéique d'une tumeur

La médecine de précision nécessite deux découvertes scientifiques importantes : 1) la découverte d’une caractéristique unique ou d’une erreur génétique présente uniquement dans les cellules cancéreuses et non dans les cellules saines ; et 2) la création d’un médicament capable de cibler cette caractéristique unique et d’affecter ainsi uniquement les cellules cancéreuses. 

Dans le traitement du cancer du poumon , les médicaments ciblant l'EGFR ont été les premiers à être développés. EGFR est l'acronyme de récepteur du facteur de croissance épidermique, une protéine présente à la surface des cellules et qui favorise leur croissance. Lorsque les premiers médicaments, le gefitinib et l'erlotinib, ont été mis sur le marché, ils étaient prescrits à tous les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules. « On supposait initialement que, puisque les cancers du poumon présentent généralement une forte expression de la protéine EGFR, les médicaments ciblant l'EGFR seraient efficaces pour un grand nombre de patients atteints de cancer du poumon », explique le Dr Dy.

« Le problème était que les médicaments n’étaient pas efficaces chez la majorité des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules », explique le Dr Dy. « Mais il y avait une petite proportion de patients chez qui ils ont très bien fonctionné, un groupe de patients que nous appelons des « répondeurs exceptionnels ». 

Lorsque les scientifiques ont examiné les tumeurs de ces patients exceptionnels et ont pu utiliser les nouvelles avancées en matière de séquençage de l'ADN pour tester et analyser les tumeurs, ils ont découvert que les cellules tumorales présentaient une erreur ou une mutation dans le gène qui fournissait les instructions pour la fabrication de la protéine EGFR. Ils ont alors réalisé que cette mutation pourrait être à l'origine de la croissance et de la multiplication excessives et trop rapides des cellules, conduisant au cancer. 

Les chercheurs ont pu prouver que le dépistage de la mutation du gène EGFR permettait de prédire la réponse au traitement et que les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules et de la mutation EGFR avaient une meilleure survie avec le médicament gefitinib ou erlotinib qu'avec la chimiothérapie. À ce jour, les scientifiques ont découvert plus de 70 types de mutations EGFR. 

Aujourd'hui, grâce à des tests de biomarqueurs complets et avancés, Roswell Park analyse les tumeurs de chaque patient atteint d'un cancer non à petites cellules pour rechercher des modifications anormales de l'ADN ou de l'ARN, dont plusieurs correspondent à une classe de médicaments approuvés par la FDA - ou à un nouvel agent dans un essai clinique qui cible cette mutation. 

Une autre mutation est plus fréquente dans le WNY

Aux États-Unis, environ 10 à 15 % des cancers du poumon présentent des mutations du gène EGFR, avec quelques différences régionales. Par exemple, les mutations du gène EGFR sont plus fréquentes chez les patients d’origine asiatique que chez les patients d’autres origines ethniques. En revanche, les mutations d’un autre gène appelé KRAS sont plus fréquentes dans l’ouest de l’État de New York et sont présentes dans environ 25 % des cancers du poumon. 

Bien que l’erreur génétique KRAS ait été découverte en 1982 (avant la découverte de la mutation EGFR), il s’est avéré difficile de trouver un moyen de la cibler, et la mutation a été qualifiée d’« intraitable » pendant des décennies. Une avancée a finalement été réalisée en 2021 lorsque le premier médicament ciblant une mutation KRAS, le sotorasib, a été approuvé par la FDA pour les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules et de la mutation KRAS G12C. Un autre médicament pour la même mutation, l’adagrasib, a rapidement suivi. Les patients de Roswell Park ont ​​eu un accès anticipé à ces deux médicaments grâce à des essais cliniques avant leur approbation par la FDA. 

Diana Halter a été parmi les premiers patients à bénéficier de l'adagrasib lorsqu'elle s'est inscrite à l'essai clinique de Roswell Park. Originaire de la région de Rochester, elle a été bouleversée d'apprendre qu'elle était atteinte d'un cancer du poumon de stade 4. « Je fumais, mais j'avais arrêté douze ans auparavant et j'étais en bonne santé jusque-là », explique-t-elle. « On m'a dit que mon cancer était incurable et qu'il ne me restait que trois à six mois à vivre. » La chimiothérapie et l' immunothérapie ont temporairement freiné la progression du cancer, mais au bout d'un an et demi, ce traitement combiné s'est avéré inefficace. Son oncologue à Rochester a alors contacté Roswell Park pour savoir s'il existait un essai clinique auquel elle pourrait participer.

La tumeur de Diana a été diagnostiquée avec la mutation KRAS connue sous le nom de G12C, la mutation spécifique que l'adagrasib a été conçu pour cibler. Quatre ans après avoir commencé à prendre le médicament dans le cadre de l'essai clinique, Diana dit qu'elle est « la personne malade la plus saine que vous puissiez rencontrer ! J'ai une belle qualité de vie. Toutes mes tumeurs ont rétréci et une tumeur métastatique sur ma colonne vertébrale reste stable. Je fais tout. Je voyage et j'étais là pour la naissance de mes trois petits-enfants. » Un jour, elle chantait dans la voiture et s'est rendu compte qu'elle n'avait pas pu le faire depuis un certain temps. « J'ai assez de souffle pour chanter maintenant », dit-elle. 

Des recherches incessantes offrent de nouvelles options

Aujourd'hui, le Roswell Park mène plusieurs essais cliniques évaluant de nouveaux agents contre le cancer du poumon, conçus pour cibler des mutations spécifiques. « Malgré les progrès réalisés, une résistance à ces médicaments de première génération se développe inévitablement, d'où la nécessité de poursuivre la recherche de nouveaux agents », explique le Dr Dy. Parmi les points saillants :

• Inhibiteur KRAS G12C de nouvelle génération pour surmonter la résistance au sotorasib et à l'adagrasib
• Un médicament pour cibler une autre mutation du gène KRAS de type G12D
• Un médicament qui peut cibler tout type de mutation KRAS
• Conjugués anticorps-médicament, un type de médicament qui utilise un médicament thérapeutique ciblé pour transporter un médicament anticancéreux tel que la chimiothérapie vers les cellules cancéreuses.
• Nouveaux agents contre les mutations pour lesquelles il n’existe pas encore de médicaments disponibles, comme les mutations du gène MTAP

« Grâce à des plateformes de test améliorées qui nous aident à identifier les biomarqueurs pour guider les décisions de traitement, nous avons constaté des progrès continus conduisant à une meilleure survie des patients atteints de cancer du poumon », déclare le Dr Dy.