Tenir la promesse des « drogues vivantes »

La série Innovation Engine met en lumière les travaux scientifiques à fort impact de Roswell Park qui font progresser les priorités de l' Plan National Cancer — une feuille de route pour travailler ensemble à mettre fin au cancer tel que nous le connaissons. Les travaux décrits dans ce billet soutiennent l’objectif n° 3 : développer des traitements efficaces et l’objectif n° 5 : offrir des soins optimaux.

Et si le système immunitaire d'un patient pouvait guérir le cancer ? L'idée fascine les chercheurs depuis plus d'un siècle, mais ce n'est que récemment que nous avons commencé à prendre conscience du pouvoir des « médicaments vivants », ces cellules qui parcourent le corps d'un patient. Grâce à des recherches de pointe et à l'expansion de son installation d'ingénierie GMP et de fabrication de cellules, le Roswell Park Comprehensive Cancer Center fait des progrès rapides vers l'introduction de nouvelles thérapies cellulaires pour les cancers du sang et tous les types de tumeurs solides. 

« Nous transférons ces thérapies du laboratoire à la clinique », explique Dr Renier Brentjens, Ph. D., Directrice adjointe et titulaire de la chaire Katherine Anne Gioia en cancérologie à Roswell Park. « Nous prévoyons qu’à un moment donné dans un avenir proche, nous aurons un essai clinique disponible pour toute personne atteinte de tout type de cancer en rechute ou résistant au traitement. » 

Thérapie cellulaire La transplantation de cellules souches est une méthode qui existe depuis des décennies (les cancers du sang sont traités avec succès par greffe de cellules souches depuis les années 1950), mais aujourd'hui, une nouvelle frontière s'est ouverte grâce à une meilleure compréhension du pouvoir de globules blancs spéciaux appelés lymphocytes T, ou cellules T. Faisant partie du système immunitaire, ils patrouillent dans notre corps et nous défendent contre les germes. Ils peuvent également détruire les cellules cancéreuses, mais comme le cancer peut s'adapter et rester « caché » ou échapper au traitement, les cellules T ne peuvent pas toujours faire ce travail efficacement. 

C'est là qu'intervient la « réingénierie ». Un type de thérapie cellulaire particulièrement prometteur, Thérapie par cellules T à récepteur d'antigène chimérique (CAR), consiste à collecter les lymphocytes T d'un patient, à les modifier en laboratoire en ajoutant un gène qui les aidera à trouver et à détruire le type de cancer spécifique du patient, à les multiplier en une armée de millions, puis à les restituer au patient. 

« Les thérapies cellulaires se sont révélées très efficaces chez les patients qui n’avaient auparavant aucune option thérapeutique », explique le Dr Brentjens. « Environ 40 % des patients obtiennent une rémission à long terme ou une guérison. » 

Reconnu comme un pionnier dans le domaine de la thérapie cellulaireAvant de venir à Roswell Park, le Dr Brentjens a lancé les premières études en laboratoire montrant que les lymphocytes T d'un patient pouvaient être réorganisés pour cibler CD19, une protéine présente à la surface des cellules de certains cancers du sang (également appelés « tumeurs liquides »), et les détruire. Il a transféré ces résultats à la clinique pour traiter les patients atteints de leucémies CD19-positives qui étaient revenues après le traitement. 

Étendre les bénéfices aux patients atteints de tumeurs solides 

Depuis 2017, la FDA a approuvé six thérapies à base de cellules CAR T pour les cancers du sang, telles que leucémie, lymphome et le myélome multiple, mais à ce jour, il n’existe aucune thérapie CAR-T approuvée pour traiter les cancers à tumeurs solides. Le Dr Brentjens et ses collègues de Roswell Park se concentrent désormais sur l’extension des avantages des thérapies cellulaires aux patients atteints de nombreux autres types de tumeurs solides. « Est-ce que cela peut fonctionner pour des cancers plus courants – cancer du côlon, cancer de l’ovaire, cancer de la prostate ? », demande-t-il. 

Le principal défi : les tumeurs solides ont un système de défense plus fort. Elles sont protégées par la tumeur microenvironnement, un cocon protecteur de vaisseaux sanguins, de cellules immunitaires qui nourrissent la tumeur au lieu de la combattre, et de fibroblastes – des cellules qui empêchent les cellules immunitaires tueuses de cancer de pénétrer dans la tumeur ou même de pouvoir la reconnaître. 

Informations générées par un nouvel essai clinique à Roswell Park pourrait montrer la voie à suivre. Dirigé par le chercheur principal Francisco Hernández-Ilizaliturri, MD, Directeur de la recherche sur le lymphome et directeur du laboratoire de recherche translationnelle sur le lymphome, l'étude évaluera une nouvelle thérapie par cellules T « CAR blindées » pour des lymphomes spécifiques ou une leucémie lymphoïde chronique qui résiste au traitement ou qui est réapparue après le traitement. 

Les lymphocytes T des patients sont réorganisés de deux manières différentes : d'abord avec l'ajout d'un CAR pour les aider à rechercher et à tuer les cellules cancéreuses CD19-positives, puis avec un gène qui les « protège » en les stimulant à produire une protéine appelée IL-12, qui pourrait améliorer la capacité du système immunitaire à combattre le cancer. Les chercheurs pensent que la même stratégie pourrait aider à surmonter la barrière protectrice du microenvironnement tumoral pour combattre plus efficacement les tumeurs solides. 

Cet essai clinique marque la première fois que des lymphocytes T de patients seront fabriqués dans l'usine d'ingénierie et de fabrication de cellules de Roswell Park, qui est certifiée conforme aux normes strictes de la FDA pour la production de produits pharmaceutiques. Avec la conclusion d'un important projet d'expansion l'année prochaine, l'usine sera la plus grande de son genre dans l'État de New York et la plus grande de toutes les institutions universitaires du pays. 

« Nous pourrons non seulement développer et mener des essais cliniques sur des thérapies générées dans nos propres laboratoires à Roswell Park, mais nous aurons également l’occasion de collaborer avec des sociétés de biotechnologie pour mener certains de leurs essais cliniques prometteurs sur la thérapie cellulaire », explique le Dr Brentjens. « Pour nos patients, cela signifie qu’à mesure que nous soutenons de plus en plus ces essais, nous serons en mesure de proposer des essais cliniques sur de plus en plus de cancers à tumeurs solides. » 

Les chercheurs de Roswell Park s'attendent à ce que d'autres essais cliniques de thérapie cellulaire soient lancés dans les années à venir, notamment :

• Une thérapie « CAR blindée » conçue pour cibler l’antigène DLL3, présent à la surface des cellules cancer du poumon à petites cellules. 
• Une thérapie par cellules CAR T ciblant la protéine LRRC15 dans sarcomes pédiatriques et adultes. 
• Une thérapie par cellules CAR-T ciblant la protéine CD83, présente dans leucémie myéloïde aiguë et lymphome de Hodgkin. 

Prévention de la maladie du greffon contre l'hôte chez les patients ayant subi une greffe de cellules souches 

Les chercheurs de Roswell Park font également des progrès monumentaux pour améliorer la sécurité d'une autre forme de thérapie cellulaire largement utilisée au cours des quatre dernières décennies : les greffes de cellules souches. Les patients qui reçoivent des cellules d'un donneur sain - une procédure appelée greffe allogénique - peuvent développer un effet secondaire grave et parfois mortel appelé maladie du greffon contre l'hôte (GVHD), qui se produit lorsque les lymphocytes T du donneur perçoivent les cellules du patient comme étrangères et les attaquent. Une étude menée par Dr Shernan HoltanLe Dr. , chef du service de transplantation de sang et de moelle osseuse, a indiqué qu'une combinaison de médicaments à base de cyclophosphamide réduisait de 50 % le risque de GVHD aiguë et chronique chez les patients. Publiée dans le New England Journal of Medicine, l'étude est susceptible de modifier le traitement standard pour ces patients. 

Et ensuite ? Restez à l'écoute. Comme le dit le Dr Brentjens, « il y a encore beaucoup à venir. »