Tenir la promesse des « drogues vivantes »

La série « Moteur d’innovation » met en lumière les recherches à fort impact menées au Roswell Park, qui contribuent à la réalisation des priorités du Plan national contre le cancer – une feuille de route pour une action collective visant à éradiquer le cancer tel que nous le connaissons. Les travaux présentés dans cet article soutiennent l’objectif n° 3 : Développer des traitements efficaces et l’objectif n° 5 : Offrir des soins optimaux.

Et si le système immunitaire d'un patient pouvait guérir le cancer ? L'idée fascine les chercheurs depuis plus d'un siècle, mais ce n'est que récemment que nous avons commencé à prendre conscience du pouvoir des « médicaments vivants », ces cellules qui parcourent le corps d'un patient. Grâce à des recherches de pointe et à l'expansion de son installation d'ingénierie GMP et de fabrication de cellules, le Roswell Park Comprehensive Cancer Center fait des progrès rapides vers l'introduction de nouvelles thérapies cellulaires pour les cancers du sang et tous les types de tumeurs solides. 

« Nous faisons passer ces thérapies du laboratoire à la clinique », explique le Dr Renier Brentjens, directeur adjoint et titulaire de la chaire Katherine Anne Gioia en médecine du cancer au Roswell Park. « Nous prévoyons que, dans un avenir proche, un essai clinique sera accessible à toute personne atteinte d'un cancer, quel qu'en soit le type, en rechute ou résistant au traitement. »

La thérapie cellulaire existe depuis des décennies – les cancers du sang sont traités avec succès par greffe de cellules souches depuis les années 1950 – mais aujourd'hui, une nouvelle ère s'ouvre grâce à une meilleure compréhension du pouvoir de globules blancs particuliers appelés lymphocytes T, ou cellules T. Composantes du système immunitaire, elles patrouillent dans notre organisme et nous défendent contre les germes. Elles peuvent également détruire les cellules cancéreuses, mais comme le cancer peut s'adapter et rester « caché » ou échapper au traitement, les cellules T ne peuvent pas toujours remplir efficacement cette fonction.

C’est là qu’intervient la « réingénierie ». Un type de thérapie cellulaire particulièrement prometteur, la thérapie par cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) , consiste à prélever les lymphocytes T d’un patient, à les modifier en laboratoire en y ajoutant un gène qui les aidera à trouver et à détruire le type spécifique de cancer du patient, à les multiplier par millions, puis à les réinjecter au patient.

« Les thérapies cellulaires se sont révélées très efficaces chez les patients qui n’avaient auparavant aucune option thérapeutique », explique le Dr Brentjens. « Environ 40 % des patients obtiennent une rémission à long terme ou une guérison. » 

Reconnu comme un pionnier de la thérapie cellulaire , le Dr Brentjens a, avant de rejoindre Roswell Park, lancé les premières études en laboratoire démontrant que les lymphocytes T d'un patient pouvaient être modifiés génétiquement pour cibler spécifiquement la protéine CD19, présente à la surface des cellules de certains cancers du sang (également appelés « tumeurs liquides »), et les détruire. Il a ensuite appliqué ces découvertes à la pratique clinique pour traiter des patients atteints de leucémies CD19-positives récidivantes après un traitement.

Étendre les bénéfices aux patients atteints de tumeurs solides 

Depuis 2017, la FDA a approuvé six thérapies CAR-T pour les cancers du sang, comme la leucémie , le lymphome et le myélome multiple . Cependant, à ce jour, aucune thérapie CAR-T n'est approuvée pour traiter les tumeurs solides. Le Dr Brentjens et ses collègues de Roswell Park s'attachent désormais à étendre les bienfaits des thérapies cellulaires aux patients atteints de nombreux autres types de tumeurs solides. « Cette approche pourrait-elle fonctionner pour des cancers plus fréquents, comme le cancer du côlon, le cancer de l'ovaire ou le cancer de la prostate ? » s'interroge-t-il.

Le principal défi : les tumeurs solides possèdent un système de défense plus puissant. Elles sont protégées par le microenvironnement tumoral , un cocon protecteur de vaisseaux sanguins, de cellules immunitaires qui nourrissent la tumeur au lieu de la combattre, et de fibroblastes — des cellules qui empêchent les cellules immunitaires tueuses de cancer de pénétrer dans la tumeur ou même de la reconnaître.

Les informations issues d'un nouvel essai clinique mené à Roswell Park pourraient ouvrir de nouvelles perspectives. Sous la direction du Dr Francisco Hernandez-Ilizaliturri, investigateur principal, directeur de la recherche sur les lymphomes et du laboratoire de recherche translationnelle sur les lymphomes, l'étude évaluera une nouvelle thérapie par cellules T CAR « blindées » pour certains lymphomes ou la leucémie lymphoïde chronique résistante au traitement ou ayant récidivé après celui-ci.

Les lymphocytes T des patients sont réorganisés de deux manières différentes : d'abord avec l'ajout d'un CAR pour les aider à rechercher et à tuer les cellules cancéreuses CD19-positives, puis avec un gène qui les « protège » en les stimulant à produire une protéine appelée IL-12, qui pourrait améliorer la capacité du système immunitaire à combattre le cancer. Les chercheurs pensent que la même stratégie pourrait aider à surmonter la barrière protectrice du microenvironnement tumoral pour combattre plus efficacement les tumeurs solides. 

Cet essai clinique marque la première fois que des lymphocytes T de patients seront fabriqués dans l'usine d'ingénierie et de fabrication de cellules de Roswell Park, qui est certifiée conforme aux normes strictes de la FDA pour la production de produits pharmaceutiques. Avec la conclusion d'un important projet d'expansion l'année prochaine, l'usine sera la plus grande de son genre dans l'État de New York et la plus grande de toutes les institutions universitaires du pays. 

« Nous pourrons non seulement développer et mener des essais cliniques sur des thérapies générées dans nos propres laboratoires à Roswell Park, mais nous aurons également l’occasion de collaborer avec des sociétés de biotechnologie pour mener certains de leurs essais cliniques prometteurs sur la thérapie cellulaire », explique le Dr Brentjens. « Pour nos patients, cela signifie qu’à mesure que nous soutenons de plus en plus ces essais, nous serons en mesure de proposer des essais cliniques sur de plus en plus de cancers à tumeurs solides. » 

Les chercheurs de Roswell Park s'attendent à ce que d'autres essais cliniques de thérapie cellulaire soient lancés dans les années à venir, notamment :

• Une thérapie « CAR blindée » conçue pour cibler l’antigène DLL3, présent à la surface des cellules cancer du poumon à petites cellules. 
• Une thérapie par cellules CAR T ciblant la protéine LRRC15 dans sarcomes pédiatriques et adultes. 
• Une thérapie par cellules CAR-T ciblant la protéine CD83, présente dans leucémie myéloïde aiguë et lymphome de Hodgkin. 

Prévention de la maladie du greffon contre l'hôte chez les patients ayant subi une greffe de cellules souches 

Les chercheurs de Roswell Park réalisent également des progrès considérables en matière de sécurité d'une autre forme de thérapie cellulaire largement utilisée depuis quarante ans : la greffe de cellules souches. Les patients recevant des cellules d'un donneur sain – une procédure appelée greffe allogénique – peuvent développer un effet secondaire grave, parfois mortel, appelé réaction du greffon contre l'hôte (GVH). Cette réaction survient lorsque les lymphocytes T du donneur perçoivent les cellules du patient comme étrangères et les attaquent. Une étude menée par le Dr Shernan Holtan, chef du service de transplantation de sang et de moelle osseuse, a montré qu'une association médicamenteuse à base de cyclophosphamide réduisait de 50 % le risque de GVH aiguë et chronique chez les patients. Publiée dans le New England Journal of Medicine, cette étude devrait modifier la prise en charge standard de ces patients.

Et ensuite ? Restez à l'écoute. Comme le dit le Dr Brentjens, « il y a encore beaucoup à venir. »