Les scientifiques de Roswell Park s'attaquent au danger qui plane lorsque d'anciens virus se réveillent.
La série Innovation Engine met en lumière les travaux scientifiques à fort impact de Roswell Park qui font progresser les priorités de l' Plan National Cancer — une feuille de route pour travailler ensemble à mettre fin au cancer tel que nous le connaissons. Les travaux décrits dans ce billet soutiennent l’objectif n° 3 : développer des traitements efficaces.
L’un de nos plus puissants défenseurs dans la lutte contre le cancer est un gène appelé p53, connu dans le monde scientifique comme le « gardien du génome ». C’est le plus important des nombreux « suppresseurs de tumeurs » qui nous protègent en contrôlant la division cellulaire, en réparant les dommages à l’ADN et en détruisant les cellules anormales. Ce gène est si important que dans la plupart des cancers, c’est celui qui a le plus de chances d’être désactivé, souvent en raison de mutations ou de changements dans l’ADN. Les mutations peuvent provoquer un comportement anormal des cellules. Parfois, elles peuvent même transformer le gène protecteur p53 en oncogène, l’amenant à changer de camp dans la bataille pour pouvoir réellement aider le cancer à se développer.
Il y a dix ans, des recherches ont révélé une façon jusqu'alors inconnue par laquelle le p53 non muté nous protège du cancer. Dirigé par Andreï Goudkov, Ph. D., DSci, Vice-président principal de la recherche, de la technologie et de l’innovation et titulaire de la chaire de biologie du stress cellulaire de la famille Garman au Roswell Park Comprehensive Cancer Center, une équipe de scientifiques a démontré pour la première fois que le p53 réduit également au silence, ou supprime, des éléments génétiques appelés rétrotransposons. Environ 40 % de notre ADN est constitué de millions de copies de rétrotransposons, souvent appelés « génome noir ».
Techniquement, les rétrotransposons sont des virus qui ont pénétré l'ADN humain dans un passé lointain et ont connu plusieurs expansions explosives. Dans les cellules normales, ils sont inactifs, cachés derrière une couche dense de protéines. « Ils dorment dans l'ADN de nos cellules normales », explique le Dr Gudkov.
Mais ils deviennent actifs dans les cellules tumorales et, comme tous les virus, ils sont concentrés sur une seule chose : faire des copies d’eux-mêmes. Ils insèrent ces copies dans des endroits de notre ADN où elles n’ont pas leur place. « Ce processus est très dangereux, car ils peuvent perturber des gènes importants dans les nouveaux endroits où ils pénètrent et provoquer d’autres formes de dommages à l’ADN », explique le Dr Gudkov. « Cela peut modifier le programme génétique des cellules et créer de nouveaux types de cellules qui peuvent devenir cancéreuses. Les cellules dont les rétrotransposons sont activés sont comme des cellules qui contiennent un morceau d’uranium ou de radium. »
Grâce à cette découverte du laboratoire du Dr Gudkov et aux travaux de suivi menés dans son laboratoire et dans d’autres laboratoires, le p53 est aujourd’hui reconnu comme un silencieux du génome noir. Bien que d’autres mécanismes de contrôle contribuent également à maintenir le génome noir sous contrôle, le p53 est particulièrement important dans cet effort – et les choses se détraquent lorsqu’il est incapable de faire son travail. « En l’absence du p53, le risque de réveil des rétrotransposons augmente considérablement », explique le Dr Gudkov.
Bien que le p53 ait un grand potentiel pour prévenir le cancer, il a été jusqu'à présent impossible de développer des médicaments capables de restaurer sa fonction perdue dans les cellules tumorales. Mais la découverte que le p53 agit comme un silencieux des rétrotransposons a fourni une nouvelle opportunité de résoudre cette énigme.
La différence Roswell
Une innovation pionnière comme celle-ci fait partie de ce qui fait de Roswell Park un centre de cancérologie complet « exceptionnel », désigné par le National Cancer Institute.
Un nouvel objectif pour les médicaments anti-VIH
Le Dr Gudkov et ses collègues ont eu l'idée d'utiliser un médicament qui pourrait remplacer le gène p53 désactivé et prendre en charge sa tâche de neutralisation des rétrotransposons. Les rétrotransposons se répliquent grâce à un processus appelé transcription inverse, qui repose sur une enzyme appelée transcriptase inverse. C'est le même processus utilisé par le VIH, le virus responsable du sida, pour se répliquer. Les médicaments appelés inhibiteurs de la transcriptase inverse, qui bloquent le processus de réplication du VIH, sont des ingrédients essentiels des « cocktails de médicaments » qui permettent de contrôler la maladie.
« Certains de ces médicaments se sont révélés très efficaces », explique le Dr Gudkov. « Cela nous a donné l’idée de réutiliser ces médicaments anti-VIH dans les cellules cancéreuses dans lesquelles les rétrotransposons sont éveillés et se développent activement, afin de supprimer le processus et de restaurer ainsi partiellement la fonction de p53. »
Les études menées par le Dr Gudkov et son équipe ont ensuite prouvé que la stratégie fonctionne dans les modèles précliniques, prolongeant considérablement le temps de rémission après la chimiothérapie. « Sur la base de ce résultat, nous avons lancé une essai clinique à Roswell Park « Pour les personnes atteintes de l’un des cancers les plus difficiles à traiter, le cancer du poumon à petites cellules. Nous espérons pouvoir prolonger leur vie en allongeant la période de rémission. »
Actuellement en cours à Roswell Park sous la direction d'un oncologue médical et d'un expert en cancer du poumon Dr Grace DyL'étude portera sur une trentaine de patients, qui recevront un traitement standard ainsi qu'un médicament anti-VIH pour combattre le cancer d'un seul coup. Des chercheurs d'un autre centre de cancérologie américain ont adopté la même approche dans une étude sur des patients atteints d'un cancer colorectal à un stade avancé, et les résultats encourageants ont démontré son rôle potentiel dans le traitement du cancer.
« Cela pourrait offrir une opportunité fantastique d’améliorer n’importe quel traitement contre le cancer en le rendant plus fiable, avec des médicaments que nous avons déjà en place et qu’il suffit de réutiliser d’une maladie à une autre », explique le Dr Gudkov.
La recherche sur le génome noir pourrait ouvrir la voie à de meilleures options de dépistage et de traitement
D’autres recherches récentes menées par le Dr Gudkov et ses collègues ont permis d’obtenir des informations supplémentaires sur le génome noir. Ces travaux ont montré que les humains peuvent développer une réponse immunitaire contre les rétrotransposons, générant des niveaux élevés d’anticorps contre leurs protéines codées. Cette réponse est particulièrement forte chez certains patients atteints de poumon, pancréatique, l'ovaire, foie ou oesophagien Les cancers du sein, qui comptent parmi les plus mortels, sont souvent appelés « tueurs silencieux ». Ils ne provoquent généralement pas de symptômes avant que la maladie n'ait atteint un stade avancé, où la guérison est beaucoup moins probable. Mais des anticorps contre les rétrotransposons peuvent être détectés dans le sang de ces patients dès les premiers stades et pourraient servir de signal d'alarme pour indiquer la présence d'une maladie lorsqu'elle est plus traitable.
« Cette découverte ouvre la voie au développement de diagnostics et de immunothérapies « Pour ces cancers difficiles », explique le Dr Gudkov.
Quel avenir nous attend-on ? « Si nous parvenions à créer des immunothérapies ciblant les cellules liées aux rétrotransposons, cela constituerait une avancée majeure dans la prévention et le traitement de divers types de cancer », affirme le Dr Gudkov. « Le chemin est long, mais nous sommes sur la bonne voie. »
