Les scientifiques de Roswell Park s'attaquent au danger qui plane lorsque d'anciens virus se réveillent.
La série « Moteur d’innovation » met en lumière les recherches à fort impact menées au Roswell Park, qui contribuent à la réalisation des priorités du Plan national contre le cancer – une feuille de route pour une action collective visant à éradiquer le cancer tel que nous le connaissons. Les travaux présentés dans cet article soutiennent l’objectif n° 3 : Développer des traitements efficaces.
L’un de nos plus puissants défenseurs dans la lutte contre le cancer est un gène appelé p53, connu dans le monde scientifique comme le « gardien du génome ». C’est le plus important des nombreux « suppresseurs de tumeurs » qui nous protègent en contrôlant la division cellulaire, en réparant les dommages à l’ADN et en détruisant les cellules anormales. Ce gène est si important que dans la plupart des cancers, c’est celui qui a le plus de chances d’être désactivé, souvent en raison de mutations ou de changements dans l’ADN. Les mutations peuvent provoquer un comportement anormal des cellules. Parfois, elles peuvent même transformer le gène protecteur p53 en oncogène, l’amenant à changer de camp dans la bataille pour pouvoir réellement aider le cancer à se développer.
Il y a dix ans, des recherches ont révélé un mécanisme jusque-là inconnu par lequel la protéine p53 non mutée nous protège du cancer. Sous la direction d' Andrei Gudkov, PhD, DSci, vice-président principal de la recherche, des technologies et de l'innovation et titulaire de la chaire Garman en biologie du stress cellulaire au Roswell Park Comprehensive Cancer Center, une équipe de scientifiques a démontré pour la première fois que la protéine p53 inhibe également l'expression d'éléments génétiques appelés rétrotransposons. Environ 40 % de notre ADN est constitué de millions de copies de rétrotransposons, souvent désignés sous le terme de « génome sombre ».
Techniquement, les rétrotransposons sont des virus qui ont pénétré l'ADN humain dans un passé lointain et ont connu plusieurs expansions explosives. Dans les cellules normales, ils sont inactifs, cachés derrière une couche dense de protéines. « Ils dorment dans l'ADN de nos cellules normales », explique le Dr Gudkov.
Mais ils deviennent actifs dans les cellules tumorales et, comme tous les virus, ils sont concentrés sur une seule chose : faire des copies d’eux-mêmes. Ils insèrent ces copies dans des endroits de notre ADN où elles n’ont pas leur place. « Ce processus est très dangereux, car ils peuvent perturber des gènes importants dans les nouveaux endroits où ils pénètrent et provoquer d’autres formes de dommages à l’ADN », explique le Dr Gudkov. « Cela peut modifier le programme génétique des cellules et créer de nouveaux types de cellules qui peuvent devenir cancéreuses. Les cellules dont les rétrotransposons sont activés sont comme des cellules qui contiennent un morceau d’uranium ou de radium. »
Grâce à cette découverte du laboratoire du Dr Gudkov et aux travaux de suivi menés dans son laboratoire et dans d’autres laboratoires, le p53 est aujourd’hui reconnu comme un silencieux du génome noir. Bien que d’autres mécanismes de contrôle contribuent également à maintenir le génome noir sous contrôle, le p53 est particulièrement important dans cet effort – et les choses se détraquent lorsqu’il est incapable de faire son travail. « En l’absence du p53, le risque de réveil des rétrotransposons augmente considérablement », explique le Dr Gudkov.
Bien que le p53 ait un grand potentiel pour prévenir le cancer, il a été jusqu'à présent impossible de développer des médicaments capables de restaurer sa fonction perdue dans les cellules tumorales. Mais la découverte que le p53 agit comme un silencieux des rétrotransposons a fourni une nouvelle opportunité de résoudre cette énigme.
La différence Roswell
Une innovation pionnière comme celle-ci fait partie de ce qui fait de Roswell Park un centre de cancérologie complet « exceptionnel », désigné par le National Cancer Institute.
Un nouvel objectif pour les médicaments anti-VIH
Le Dr Gudkov et ses collègues ont eu l'idée d'utiliser un médicament qui pourrait remplacer le gène p53 désactivé et prendre en charge sa tâche de neutralisation des rétrotransposons. Les rétrotransposons se répliquent grâce à un processus appelé transcription inverse, qui repose sur une enzyme appelée transcriptase inverse. C'est le même processus utilisé par le VIH, le virus responsable du sida, pour se répliquer. Les médicaments appelés inhibiteurs de la transcriptase inverse, qui bloquent le processus de réplication du VIH, sont des ingrédients essentiels des « cocktails de médicaments » qui permettent de contrôler la maladie.
« Certains de ces médicaments se sont révélés très efficaces », explique le Dr Gudkov. « Cela nous a donné l’idée de réutiliser ces médicaments anti-VIH dans les cellules cancéreuses dans lesquelles les rétrotransposons sont éveillés et se développent activement, afin de supprimer le processus et de restaurer ainsi partiellement la fonction de p53. »
Des études menées par le Dr Gudkov et son équipe ont démontré l'efficacité de cette stratégie dans des modèles précliniques, en prolongeant considérablement la durée de rémission après chimiothérapie. « Forts de ce résultat, nous avons lancé un essai clinique à Roswell Park pour des patients atteints de l'un des cancers les plus difficiles à traiter : le cancer du poumon à petites cellules. Nous espérons ainsi prolonger leur espérance de vie en allongeant la durée de rémission. »
Actuellement menée au Roswell Park sous la direction de l'oncologue médicale et spécialiste du cancer du poumon Grace Dy, MD , l'étude recrutera une trentaine de patients qui recevront un traitement standard associé à un médicament anti-VIH, une approche combinée pour lutter efficacement contre le cancer. Des chercheurs d'un autre centre de cancérologie américain ont adopté la même approche dans une étude portant sur des patients atteints d'un cancer colorectal à un stade avancé, et les résultats encourageants ont démontré son potentiel en cancérologie.
« Cela pourrait offrir une opportunité fantastique d’améliorer n’importe quel traitement contre le cancer en le rendant plus fiable, avec des médicaments que nous avons déjà en place et qu’il suffit de réutiliser d’une maladie à une autre », explique le Dr Gudkov.
La recherche sur le génome noir pourrait ouvrir la voie à de meilleures options de dépistage et de traitement
De nouvelles connaissances sur le génome obscur ont émergé de recherches récentes menées par le Dr Gudkov et ses collègues. Ces travaux ont démontré que l'organisme humain peut développer une réponse immunitaire contre les rétrotransposons, générant des taux élevés d'anticorps dirigés contre les protéines qu'ils codent. Cette réponse est particulièrement forte chez certains patients atteints de cancers du poumon , du pancréas , de l'ovaire , du foie et de l'œsophage , qui figurent parmi les cancers les plus mortels. Souvent qualifiés de « tueurs silencieux », ces cancers ne provoquent généralement aucun symptôme avant un stade avancé, lorsque les chances de guérison sont considérablement réduites. Or, des anticorps anti-rétrotransposons peuvent être détectés dans le sang de ces patients dès les premiers stades et pourraient constituer un signal d'alarme indiquant la présence de la maladie à un stade où elle est encore plus traitable.
« Cette découverte ouvre la voie au développement de diagnostics et d’immunothérapies améliorés pour ces cancers difficiles à traiter », déclare le Dr Gudkov.
Quel avenir nous attend-on ? « Si nous parvenions à créer des immunothérapies ciblant les cellules liées aux rétrotransposons, cela constituerait une avancée majeure dans la prévention et le traitement de divers types de cancer », affirme le Dr Gudkov. « Le chemin est long, mais nous sommes sur la bonne voie. »
