Deux essais cliniques à Roswell Park visent à le savoir
Les patients atteints de cancer de l'oesophage Les patients atteints de cette maladie sont généralement confrontés à un pronostic sombre, avec une survie relative à cinq ans de seulement 21 %. Mais des chercheurs du Roswell Park Comprehensive Cancer Center ont lancé deux essais cliniques dans l'espoir qu'un médicament contre l'hypertension, couramment prescrit, puisse changer ce pronostic.
Le faible taux de survie est dû en grande partie au fait que la plupart des patients atteints d'un cancer de l'œsophage ont une maladie avancée au moment du diagnostic, explique-t-il. Dr Sarbajit Mukherjee, M.Sc., oncologue médical gastro-intestinal au département de médecine, codirecteur du groupe de recherche translationnelle gastro-intestinale à Roswell Park et chercheur principal (PI) de l'une des études. « La plupart du temps, le virus s'est déjà propagé aux ganglions lymphatiques adjacents ou aux organes distants et résiste au traitement. »
Les patients atteints d’une maladie métastatique qui s’est propagée à d’autres parties du corps, ou ceux dont la maladie ne peut être traitée chirurgicalement, sont généralement traités par une combinaison d’immunothérapie appelée inhibiteur de point de contrôle – comme le pembrolizumab (nom commercial Keytruda) ou le nivolumab (nom commercial Opdivo) – et de chimiothérapie, mais la survie reste faible. « Dans la plupart des cas, ces cancers ne répondent pas très bien à l’immunothérapie », explique le Dr Mukherjee. « Ils répondent initialement à la chimiothérapie, mais le cancer trouve un moyen de vaincre la chimiothérapie et devient progressif. »
Le Dr Mukherjee et ses collègues de Roswell Park souhaitent savoir si un bêtabloquant appelé propranolol (marque déposée Inderal) peut améliorer l'efficacité des inhibiteurs de point de contrôle. Approuvé par la FDA en 1968, le propranolol est couramment utilisé pour traiter l'hypertension artérielle.
Le stress affaiblit le système immunitaire
La stratégie des deux essais cliniques a d’abord pris forme dans le laboratoire de Elizabeth Repasky, Ph. D., Vice-président du département d'immunologie et co-directeur du Programme de biologie du stress cancéreux à Roswell Park. Son équipe a découvert lors de recherches précliniques que lorsque le corps est soumis à un stress chronique, les nerfs activés produisent une hormone appelée noradrénaline, qui affaiblit la capacité du système immunitaire à combattre le cancer. Le propranolol bloque l'action de la noradrénaline.
Cette découverte apporte une réponse partielle à une question ancienne, explique le Dr Repasky : « Si deux patients reçoivent un diagnostic de cancer du même type et du même stade, pourquoi l'un d'eux guérit-il alors que l'autre décède plus tard de la maladie ? » Elle ajoute qu'il existe des preuves montrant que les patients qui subissent un niveau de stress élevé ont un risque plus élevé de voir leurs tumeurs se développer et métastaser plus rapidement.
« Des essais cliniques antérieurs menés à Roswell Park pour d’autres types de cancer ont démontré que les médicaments bêta-bloquants comme le propranolol soulagent ce stress et permettent aux cellules immunitaires antitumorales de devenir beaucoup plus fortes, ce qui donne aux immunothérapies – et en particulier aux inhibiteurs de points de contrôle comme le pembrolizumab – de bien meilleures chances de fonctionner », ajoute-t-elle.
Par exemple, un essai clinique de phase 1 dirigé par Docteur en médecine, Shipra GandhiLe département de médecine de Roswell Park a associé le propranolol au pembrolizumab pour traiter les patients atteints de mélanome métastatique, ce qui a donné lieu à un taux de réponse sans précédent de 78 % (le pourcentage de patients dont les tumeurs ont rétréci ou disparu après le traitement).
Dr Anurag Singh, directeur de la recherche sur les radiations au département de médecine des radiations et codirecteur du programme de biologie du stress cancéreux, explique que ses collègues et lui-même ont trouvé des preuves du potentiel du propranolol pour traiter le cancer de l'œsophage dans une base de données d'informations sur les patients traités pour cette maladie par chimiothérapie et radiothérapie (chimioradiothérapie) à Roswell Park. Ils ont constaté que ceux qui prenaient des bêtabloquants au moment du traitement s'en sortaient mieux. « L'association était plutôt positive », dit-il.
Les deux essais cliniques en cours recrutent des patients atteints d'adénocarcinomes de l'œsophage ou de la jonction gastro-œsophagienne, la zone où l'œsophage se connecte à l'estomac. Les adénocarcinomes sont des cancers qui se développent dans le tissu glandulaire d'organes spécifiques, tels que l'œsophage et l'estomac, et produisent des fluides tels que du mucus et des liquides digestifs.
« Une opportunité significative de potentiellement changer la norme de soins »
« Roswell Park est à la pointe de la recherche sur le cancer gastro-œsophagien, et ces deux études intégrant des bêta-bloquants visent à améliorer l'efficacité de la chimiothérapie, de l'immunothérapie et de la radiothérapie chez ces patients », explique Dr Christos Fountzilas, FACP, co-directeur de l'équipe des maladies cliniques gastro-intestinales et directeur associé des tumeurs solides au sein du programme d'essais cliniques de phase précoce à Roswell Park. Le Dr Fountzilas a été co-auteur d'un article dans la revue Lancette Il a été démontré que l’ajout de pembrolizumab à la chimiothérapie améliore considérablement la survie globale des patients atteints d’un cancer gastro-œsophagien – une découverte qui a conduit la Food & Drug Administration à approuver l’utilisation du pembrolizumab pour le traitement de la maladie.
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S'inscrire!L'étude du Dr Mukherjee, "Essai de phase 2 de chimiothérapie, de pembrolizumab et de propranolol chez des patients atteints d'adénocarcinome avancé de la jonction œsophagienne/gastro-œsophagienne« L’étude (NCT05651594) recrutera 40 patients. Ils recevront la chimiothérapie combinée standard ainsi que du pembrolizumab et du propranolol. « Nous sommes très encouragés par nos données précliniques et par les données cliniques initiales de la phase 1 sur les patients », déclare le Dr Mukherjee.
Le Dr Singh sera le chercheur principal de la deuxième étude, un essai clinique randomisé qui évaluera les effets du propranolol lorsqu'il est associé à la chimioradiothérapie. L'étude, «Propranolol associé à une chimioradiothérapie standard pour le traitement de l'adénocarcinome de l'œsophage" (NCT04682158), recrutera 60 patients. Tous les patients recevront une chimioradiothérapie standard avant la chirurgie, et certains seront également choisis au hasard pour recevoir du propranolol. Les patients qui prenaient déjà un bêtabloquant avant l'étude recevront uniquement une chimioradiothérapie.
« Nous n’avons pas réalisé de progrès significatifs dans la lutte contre le cancer de l’œsophage depuis de très nombreuses années », déclare le Dr Singh. « Ces deux essais cliniques représentent une opportunité importante de changer potentiellement la norme de soins pour le cancer de l’œsophage. »
