Deux essais cliniques à Roswell Park visent à le savoir
Les patients atteints d' un cancer de l'œsophage présentent généralement un mauvais pronostic, avec un taux de survie relative à cinq ans de seulement 21 %. Mais des chercheurs du Roswell Park Comprehensive Cancer Center ont lancé deux essais cliniques dans l'espoir qu'un médicament couramment prescrit contre l'hypertension puisse changer la donne.
Le faible taux de survie s'explique en grande partie par le fait que la plupart des patients atteints d'un cancer de l'œsophage présentent une maladie avancée au moment du diagnostic, explique le Dr Sarbajit Mukherjee, anciennement de Roswell Park et investigateur principal de l'une des études. « Le plus souvent, le cancer s'est déjà propagé aux ganglions lymphatiques adjacents ou à des organes distants, et il est résistant au traitement. »
Les patients atteints d’une maladie métastatique qui s’est propagée à d’autres parties du corps, ou ceux dont la maladie ne peut être traitée chirurgicalement, sont généralement traités par une combinaison d’immunothérapie appelée inhibiteur de point de contrôle – comme le pembrolizumab (nom commercial Keytruda) ou le nivolumab (nom commercial Opdivo) – et de chimiothérapie, mais la survie reste faible. « Dans la plupart des cas, ces cancers ne répondent pas très bien à l’immunothérapie », explique le Dr Mukherjee. « Ils répondent initialement à la chimiothérapie, mais le cancer trouve un moyen de vaincre la chimiothérapie et devient progressif. »
Le Dr Mukherjee et ses collègues de Roswell Park souhaitent savoir si un bêtabloquant appelé propranolol (marque déposée Inderal) peut améliorer l'efficacité des inhibiteurs de point de contrôle. Approuvé par la FDA en 1968, le propranolol est couramment utilisé pour traiter l'hypertension artérielle.
Le stress affaiblit le système immunitaire
La stratégie des deux essais cliniques a d'abord été élaborée au sein du laboratoire d' Elizabeth Repasky, PhD , vice-présidente du département d'immunologie et co-responsable du programme de biologie du stress cancéreux au Roswell Park. Son équipe a découvert, lors de recherches précliniques, que le stress chronique entraîne la production, par les nerfs activés, d'une hormone appelée noradrénaline, qui affaiblit la capacité du système immunitaire à combattre le cancer. Le propranolol bloque l'action de la noradrénaline.
Cette découverte apporte une réponse partielle à une question ancienne, explique le Dr Repasky : « Si deux patients reçoivent un diagnostic de cancer du même type et du même stade, pourquoi l'un d'eux guérit-il alors que l'autre décède plus tard de la maladie ? » Elle ajoute qu'il existe des preuves montrant que les patients qui subissent un niveau de stress élevé ont un risque plus élevé de voir leurs tumeurs se développer et métastaser plus rapidement.
« Des essais cliniques antérieurs menés à Roswell Park pour d’autres types de cancer ont démontré que les médicaments bêta-bloquants comme le propranolol soulagent ce stress et permettent aux cellules immunitaires antitumorales de devenir beaucoup plus fortes, ce qui donne aux immunothérapies – et en particulier aux inhibiteurs de points de contrôle comme le pembrolizumab – de bien meilleures chances de fonctionner », ajoute-t-elle.
Par exemple, un essai clinique de phase 1 mené par Shipra Gandhi, MD , du département de médecine de Roswell Park, a combiné le propranolol avec le pembrolizumab pour traiter des patients atteints de mélanome métastatique, ce qui a abouti à un taux de réponse sans précédent de 78 % (le pourcentage de patients dont les tumeurs ont diminué ou disparu après le traitement).
Le Dr Anurag Singh, directeur de la recherche en radiothérapie au sein du département de médecine des radiations et co-responsable du programme de biologie du stress cancéreux, explique que lui et ses collègues ont mis en évidence le potentiel du propranolol dans le traitement du cancer de l'œsophage grâce à une base de données de patients traités par chimiothérapie et radiothérapie (chimioradiothérapie) à Roswell Park. Ils ont constaté que les patients prenant des bêta-bloquants au moment du traitement présentaient de meilleurs résultats. « La corrélation était très positive », affirme-t-il.
Les deux essais cliniques en cours recrutent des patients atteints d'adénocarcinomes de l'œsophage ou de la jonction gastro-œsophagienne, la zone où l'œsophage se connecte à l'estomac. Les adénocarcinomes sont des cancers qui se développent dans le tissu glandulaire d'organes spécifiques, tels que l'œsophage et l'estomac, et produisent des fluides tels que du mucus et des liquides digestifs.
« Une opportunité significative de potentiellement changer la norme de soins »
« Le Roswell Park est à la pointe de la recherche sur le cancer gastro-œsophagien, et ces deux études intégrant des bêta-bloquants visent à améliorer l’efficacité de la chimiothérapie, de l’immunothérapie et de la radiothérapie chez ces patients », explique le Dr Christos Fountzilas, FACP , co-responsable de l’équipe clinique des maladies gastro-intestinales et directeur adjoint du programme d’essais cliniques de phase précoce pour les tumeurs solides au Roswell Park. Le Dr Fountzilas est co-auteur d’un article paru dans la revue Lancet démontrant que l’ajout de pembrolizumab à la chimiothérapie améliore significativement la survie globale des patients atteints de cancer gastro-œsophagien – une découverte qui a conduit la FDA à approuver l’utilisation du pembrolizumab pour le traitement de cette maladie.
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L’étude du Dr Mukherjee, intitulée « Essai de phase 2 de chimiothérapie, de pembrolizumab et de propranolol chez des patients atteints d’un adénocarcinome avancé de l’œsophage ou de la jonction œsogastrique » (NCT05651594), inclura 40 patients. Ces derniers recevront la chimiothérapie combinée standard associée au pembrolizumab et au propranolol. « Nos données précliniques et les premières données cliniques de phase 1 sont très encourageantes », déclare le Dr Mukherjee.
Le Dr Singh sera l'investigateur principal de la seconde étude, un essai clinique randomisé évaluant les effets du propranolol en association avec une chimioradiothérapie. Cette étude, intitulée « Propranolol associé à une chimioradiothérapie standard pour l'adénocarcinome de l'œsophage » (NCT04682158), inclura 60 patients. Tous les patients recevront une chimioradiothérapie standard avant l'intervention chirurgicale, et certains seront également sélectionnés aléatoirement pour recevoir du propranolol. Les patients déjà sous bêta-bloquant avant l'étude recevront une chimioradiothérapie seule.
« Nous n’avons pas réalisé de progrès significatifs dans la lutte contre le cancer de l’œsophage depuis de très nombreuses années », déclare le Dr Singh. « Ces deux essais cliniques représentent une opportunité importante de changer potentiellement la norme de soins pour le cancer de l’œsophage. »
