Boïko Atanassov, Ph.D.

Les recherches menées dans mon laboratoire visent à élucider les mécanismes moléculaires par lesquels les enzymes modifiant la chromatine et les complexes qu'elles forment potentialisent la formation, la croissance et les métastases tumorales. Bien que les changements génétiques dans le cancer soient bien connus, des changements épigénétiques qui modifient les schémas d'expression des gènes jouent également un rôle majeur dans le développement de cette maladie ces dernières années. Ces changements, qui affectent les modifications post-traductionnelles des histones et la méthylation de l'ADN, sont médiés par diverses enzymes modifiant la chromatine. Nos travaux ont révélé que ces enzymes ont souvent des fonctions indépendantes de leurs rôles canoniques dans la régulation transcriptionnelle qui sont d'une importance cruciale pour la croissance, la survie et la réponse normales des cellules à l'environnement. Nous nous intéressons particulièrement aux protéases spécifiques de l'ubiquitine (USP) qui sont capables d'éliminer les fragments d'ubiquitine des histones, modifiant ainsi les schémas d'expression des gènes cibles. Ces dernières années, de nombreuses USP ont été directement liées à différents stades de progression du cancer. Par exemple, l'USP22 est un membre d'une signature de 11 gènes « mort par cancer » qui sert de prédicteur de la résistance au traitement, de l'agressivité tumorale et de la probabilité métastatique chez les patients atteints de cancer. De plus, l'ablation de l'USP44 conduit au cancer du poumon spontané chez la souris alors que sa fonction est nécessaire à l'invasion des cellules cancéreuses du sein in vitro. De plus, dans nos études récentes, nous avons identifié deux USP non caractérisés, l'USP27X et l'USP51, qui sont remarquablement similaires à l'USP22 associée au cancer, dont l'ablation affecte gravement la croissance tumorale. Ainsi, en utilisant une variété d'approches biochimiques et génétiques (par exemple, la culture tissulaire et les modèles murins), notre laboratoire vise à 1) définir les mécanismes moléculaires par lesquels l'USP27X, l'USP51 et d'autres USP ont un impact sur la croissance tumorale, et 2) définir les fonctions in vivo de ces USP au cours du développement normal et de la carcinogenèse.

La dérégulation des voies ubiquitine-protéasome est impliquée dans la pathogenèse de nombreuses maladies humaines, notamment le cancer, et les inhibiteurs du protéasome sont étudiés comme traitements possibles pour ces maladies. Par conséquent, les inhibiteurs des USP sont particulièrement intéressants pour une intervention thérapeutique ; l'inhibition spécifique de leur fonction pourrait opérer en amont du protéasome et générer éventuellement des thérapies antitumorales spécifiques et moins toxiques. Par conséquent, notre objectif à long terme est de relier les découvertes mécanistiques et moléculaires de notre laboratoire au cancer.