Anna Bianchi-Smiraglia, Ph. D.

Aux États-Unis, le cancer du sein est le cancer le plus fréquent et le deuxième en termes de mortalité chez les femmes. Les métastases constituent la principale cause de mortalité liée au cancer du sein et, une fois que les tumeurs se sont disséminées, les chances de survie des patientes diminuent considérablement. Récemment, notre équipe a mis en évidence un lien fondamental entre le métabolisme du GTP et l'invasion tumorale. La biosynthèse du GTP, dans ses dernières étapes, nécessite l'activité de deux enzymes clés (IMPDH1/2 et GMPS) pour convertir le précurseur purique IMP en GMP. Un antagoniste fonctionnel (GMPR) reconvertit le GMP en IMP. Des taux élevés d'IMPDH2/GMPS et de faibles taux de GMPR sont associés à un mauvais pronostic chez les patientes atteintes d'un cancer du sein, en particulier celles atteintes d'un cancer du sein triple négatif (CSTN, le sous-type le plus mortel, qui présente des taux de récidive et de métastase plus élevés). Notre équipe étudie depuis longtemps les effets de la modulation des taux de GTP dans de nombreux modèles de cancer. Plus récemment, nous avons identifié l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH2), enzyme limitante de la production de GTP, comme un acteur clé de la résistance à la doxorubicine dans le cancer du sein triple négatif (TNBC). Les niveaux d'IMPDH2 modulent la réponse au traitement dans les cellules naïves et sont fortement augmentés dans les modèles résistants. Paradoxalement, tout en maintenant le phénotype chimiorésistant, un rapport IMPDH2/GTP élevé constitue une nouvelle vulnérabilité métabolique pour ces cellules et peut être exploité à des fins thérapeutiques.

Le récepteur des hydrocarbures aromatiques (AhR) apparaît progressivement comme un reprogrammateur métabolique clé dans plusieurs types de tumeurs, agissant seul ou en collaboration avec les facteurs de transcription de la famille MYC. L'AhR joue également un rôle prépondérant dans le système immunitaire, où son activation peut induire un environnement immunosuppresseur et pro-tumoral. Nos travaux récents ont révélé que l'AhR peut être induit directement par la chimiothérapie et que son antagonisme dans les cellules cancéreuses peut induire la production de cytokines de type interféron I. Des résultats non publiés du laboratoire ont révélé que l'AhR est un nouveau régulateur du métabolisme du GTP, une cible classique de MYC. Dans le neuroblastome, l'AhR reste une entité peu étudiée et sa relation avec MycN, un facteur connu de la progression de la maladie, est mal comprise. Nos travaux publiés soutiennent fortement le rôle pro-tumoral de l'AhR dans le neuroblastome, à la fois par la régulation de la signalisation dépendante et indépendante de MycN, par la reprogrammation métabolique et par l'interférence avec l'induction de la différenciation par l'acide rétinoïque.

Nos efforts sont actuellement axés sur la compréhension de l'impact de l'antagonisme entre AhR et IMPDH2 dans des modèles précliniques de TNBC chimiorésistant et de neuroblastome, avec pour objectif à long terme de faciliter la conception de nouvelles thérapies antitumorales.