Andreï Goudkov, Ph. D., DSci

Le laboratoire du Dr Gudkov mène un vaste programme de recherche impliquant plusieurs branches d'étude distinctes mais hautement intégrées. Il s'agit notamment d'étudier les voies de réponse au stress, telles que p53 et NF-kB, les mécanismes intrinsèques des dommages à l'ADN et le contrôle de l'instabilité génomique associée à l'activité des rétrotransposons endogènes, et le rôle de l'inflammation dans le développement et la progression du cancer. Le stress associé au traitement du cancer est une orientation majeure de ses recherches qui impliquent le développement de thérapies visant à réduire les effets secondaires de la radiothérapie et de la chimiothérapie et à améliorer la qualité de vie des survivants du cancer. Cette ligne de recherche est étroitement liée à l'étude des mécanismes qui contrôlent la longévité et le vieillissement, l'objectif principal actuel du laboratoire. Une série de nouveaux agents anticancéreux et antivieillissement ont été développés en collaboration avec des sociétés de biotechnologie issues du laboratoire de Gudkov pour se concentrer sur le développement de ces candidats médicaments qui en sont à différents stades de développement préclinique et clinique.

Comprendre et contrer les effets secondaires du traitement du cancer

Les progrès des thérapies contre le cancer se traduisent par une augmentation rapide du nombre de survivants du cancer, dont la qualité de santé post-cancer est devenue un problème médical de plus en plus important. En fait, même un traitement contre le cancer réussi est souvent associé à l'acquisition d'effets secondaires affectant leur qualité de vie et leur longévité. Le laboratoire du Dr Gudkov a été le premier à comprendre les mécanismes à l'origine des principaux effets secondaires des traitements contre le cancer et à développer des approches pour les prévenir et les traiter. Le suppresseur de tumeur p53 a été identifié comme un médiateur de la mort cellulaire suicidaire excessive après radiothérapie et chimiothérapie, et la suppression de la fonction pro-apoptotique de p53 comme méthode de prévention de ces effets secondaires. Ses travaux publiés dans Nature, Science et d'autres revues de haut niveau ont ouvert un nouveau domaine dans le domaine du p53 : les pathologies associées à l'activité de p53.

Pour contrer les dommages causés aux tissus sains pendant le traitement du cancer, l'équipe du Dr Gudkov a développé plusieurs agents pharmacologiques et a démontré leur efficacité dans des modèles animaux de maladies imitant les effets secondaires du traitement du cancer chez l'homme. Le plus avancé d'entre eux est une molécule activatrice de NF-kB, un agoniste du récepteur de l'immunité innée TLR5 appelé entolimod, qui a été développé et a démontré des activités exceptionnelles de protection des tissus contre la radiothérapie, la chimiothérapie et d'autres stress endommageant l'ADN. Entolimod est un candidat médicament au stade clinique développé pour de multiples indications, notamment le traitement du syndrome d'irradiation aiguë létale causé par des catastrophes nucléaires. Entolimod possède également l'activité d'immunothérapie anticancéreuse et antivieillissement. Le laboratoire du Dr Gudkov poursuit ses études visant à développer de nouvelles générations d'agonistes TLR5 (par exemple, GP532, une version désimmunisée de l'entolimod) et à élargir leurs indications thérapeutiques grâce à une meilleure compréhension des mécanismes de leur activité.

Nouvelle cible anticancéreuse et découverte de médicaments

Le Dr Gudkov a été le pionnier de nouvelles approches de découverte de cibles et de médicaments. Il a développé plusieurs méthodologies de génomique fonctionnelle basées sur l'utilisation de bibliothèques de répresseurs de gènes. Il s'agit notamment de l'élément suppresseur génétique (GSE, développé en collaboration avec Igor Roninson) et de l'approche de sélection-soustraction (SSA), des techniques qui ont été appliquées avec succès pour identifier de nouveaux gènes codant des suppresseurs de tumeurs potentiels et d'autres gènes associés à des maladies et pour déchiffrer les mécanismes moléculaires de l'activité de leurs produits en tant que cibles potentielles pour la modulation thérapeutique par de petites molécules ou des peptides. La découverte de l'association de la famille de gènes ING avec le cancer est l'une des caractéristiques du succès de cet effort.

Le laboratoire de Gudkov a été parmi les premiers à utiliser la puissance du criblage de bibliothèques de petites molécules pour la découverte de médicaments. En commençant par la découverte de nouveaux inhibiteurs de p53 et en testant leurs applications thérapeutiques potentielles pour réduire les effets secondaires du traitement du cancer et éventuellement d'autres pathologies impliquant des stress induisant p53, il a ensuite utilisé avec succès des bibliothèques chimiques pour rechercher de petites molécules bioactives pour une utilisation potentielle anticancéreuse, protectrice des tissus et antivirale (par exemple, les inhibiteurs de p53 Pifithrins et un suppresseur du mécanisme de résistance multidrogue tumorale Reversan, l'activateur de p53 dans les tumeurs induites par le VPH Retra, etc.). Plusieurs d'entre eux, après une optimisation hit-to-lead, ont atteint le stade clinique et font actuellement l'objet d'essais cliniques. Il s'agit notamment du liant d'ADN non covalent multicible et du modificateur de chromatine Curaxin, et de l'inhibiteur de la nicotinamide phosphoribosyl transférase (NAMPT) OT-82. Curaxin a ouvert une nouvelle classe de médicaments ciblant la chromatine et une nouvelle voie dans l'épigénétique du cancer, développée avec succès par le Dr Katerina Gurova. L'OT-82 est un nouvel inhibiteur de NAMPT qui a montré une efficacité exceptionnelle dans des modèles précliniques de malignités hématologiques. Les deux sont actuellement en cours de tests cliniques.

Un autre candidat médicament anticancéreux développé dans le laboratoire de Gudkov, Mobilan, est issu de l'exploration des propriétés immunothérapeutiques des agonistes du TLR5. Cet adénovirus recombinant pour injections intratumorales induit l'expression simultanée du récepteur TLR5 et de l'agoniste (entolimod modifié) dans les cellules tumorales, permettant ainsi une vaccination antitumorale. Il a passé avec succès la phase I des essais cliniques chez des patients atteints d'un cancer de la prostate.

Recherche anti-âge

Les recherches les plus récentes du Dr Gudkov visent à comprendre les mécanismes du vieillissement des mammifères et à développer des thérapies pour la prévention et le traitement de la fragilité associée au vieillissement et d'autres pathologies, dont le cancer. Il suit un chemin de recherche très original qui relie le vieillissement à l'accumulation progressive dans les tissus sains de cellules somatiques pathogènes avec de l'ADN endommagé par l'activité du « rétrobiome » - une grande famille d'éléments génétiques hautement répétitifs de type viral se répliquant via un mécanisme de transcription inverse et appelés rétrotransposons ou rétroéléments. Le laboratoire de Gudkov a été le premier à démontrer le contrôle du silençage du rétrobiome par p53 et l'activation de l'interféron en réponse au stress associé à son désilençage. Ce phénomène, appelé TRAIN (pour Transcription of Repeats Activates Interferon), est un nouveau mécanisme majeur de suppression des tumeurs qui a mis en évidence le rôle majeur de l'activation du rétrobiome dans le cancer et le vieillissement. Le concept TRAIN a ouvert plusieurs possibilités thérapeutiques prophylactiques basées sur la suppression pharmacologique de l'expansion du rétrobiome (en utilisant de petites molécules inhibitrices des activités enzymatiques de la transcriptase inverse des rétrotransposons LINE-1) et l'éradication immunothérapeutique des cellules avec un rétrobiome activé. Ces deux directions sont explorées par le laboratoire de Gudkov dans le cadre d'un programme de qualité de vie et de longévité anti-âge, qui comprend, outre la découverte de médicaments, également de nouvelles méthodologies de diagnostic et le développement d'une plate-forme bioinformatique solide pour l'analyse du rétrobiome.

Un autre aspect de la plateforme antivieillissement de Gudkov concerne la réversion de l'immunosénescence – un déclin fonctionnel général de l'immunité observé chez les personnes âgées. Il utilise ici le fort pouvoir immunostimulant des agonistes TLR5, initialement développés comme antidotes aux radiations, qui sont maintenant testés comme agents capables de restaurer les capacités de vaccination dans la population gériatrique. Cette hypothèse est testée dans une étude clinique sur l'entolimod dans la population gériatrique soumise à une vaccination contre la grippe. Cet essai clinique de phase II est actuellement en cours à la Mayo Clinic sous la direction des experts en gérontologie clinique, les Drs Robert Pignolo et James Kirkland.

Collaborateurs académiques et biotechnologiques :

De nouveaux concepts de traitement de maladies et des molécules bioactives à potentiel thérapeutique ont été découverts dans le laboratoire du Dr Gudkov, grâce à des collaborations avec de nombreuses institutions universitaires nationales et étrangères et des entités industrielles, dont plusieurs startups biotechnologiques issues du laboratoire du Dr Gudkov. Le Dr Gudkov a également fondé une entité de recherche biomédicale à but non lucratif, Vaika, Inc. (https://www.vaika.org/), qui mène des recherches cliniques en collaboration avec l'école vétérinaire de l'université Cornell et vise à comprendre et à prolonger la santé et la durée de vie des chiens domestiques. Toutes les entreprises créées par le Dr Gudkov ont travaillé en étroite collaboration avec Roswell Park dans le cadre de subventions et de contrats conjoints en cours sous la coordination et la supervision du Dr Gudkov. Parmi les collaborateurs du Dr Gudkov figurent :

• Michelle Haber, Ph.D. et Murray Norris, Ph.D. (Institut australien du cancer pour enfants, Sydney)
• Leonid Brodsky, PhD (Centre Tauber de bioinformatique, Université de Haïfa, Israël)
• Ekaterina Andrianova et Ilya Gitlin, PhD (Flag Bio, Inc., Buffalo, NY)
• Dr Robert Pignolo, Ph. D., Dr James Kirkland, Ph. D. et Tamara Tchkonia (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota)
• Vera Gorbunova, PhD et Andrei Seluanov, PhD (Université de Rochester, Rochester, MN)
• Peter Fedichev, PhD (GERO, Singapour)
• Albert Pinhasov, MD, PhD (Université Ariel, Israël)
• Dr Andrei Osterman (Institut de découverte médicale Sanford Burnham Prebys, La Jolla, Californie)
• Dr. Mikhaïl Nikiforov (Centre de cancérologie complet de Wake Forest)
• Natalia Isaeva, PhD (Université de Caroline du Nord)
• Denis Logunov, PhD, DSci et Boris Naroditsky, PhD, DSci (Institut de microbiologie Gamaleya, Russie)
• Marianna Yakubovskaya, PhD, DSci (NN Blokhin National Cancer Center, Moscou, Russie)
• Dr Katerina Leonova, Dr Craig Brackett, Dr, Ph. D., Dr Joseph Skitzki, Dr Katerina Gurova, Dr, Ph. D., Dr Scott Abrams, Dr, Aimee Stablewski, Dr, Dr Grace Dy, Dr, Ph. D., Christine Ambrosone, Dr, Dr Carl Morrison, Dr, D. V. M., Dr Anurag Singh, Dr, Elizabeth Repasky, Ph. D. (Centre de cancérologie complet de Roswell Park)