Subhamoy Dasgupta, doctor

La reprogramación metabólica es un sello distintivo esencial de la progresión tumoral y la metástasis. Las células cancerosas utilizan vías metabólicas alteradas para mantener un crecimiento rápido y superar el enorme estrés que se encuentra en el microambiente tumoral. Las células tumorales alteran constantemente su estado metabólico en respuesta a estímulos oncogénicos, disponibilidad de nutrientes e interacción con células inmunes; sin embargo, la regulación precisa que precede a la alteración metabólica es poco conocida. Creemos que la información sobre el estado metabólico de una célula tumoral está integrada en la regulación de la transcripción, y comprender estos puntos de control regulatorios sin duda nos permitirá intervenir en la progresión tumoral y la metástasis. Nuestro laboratorio utiliza instalaciones de última generación, como metabolómica, proteómica y genómica, junto con técnicas de biología molecular para investigar la comunicación cruzada entre la señalización metabólica y las redes transcripcionales. Se utilizan múltiples sistemas de modelos animales, incluidos modelos de ratón modificados genéticamente (GEMM), xenoinjertos derivados de pacientes (PDX) y modelos tumorales singénicos para investigar las adaptaciones metabólicas que promueven la progresión tumoral y la metástasis.

Descubriendo la desregulación metabólica en el cáncer
La adaptación metabólica es una de las características esenciales del cáncer para mantener la replicación y el estrés de supervivencia. En función de los nutrientes disponibles, las células tumorales modifican sus vías metabólicas para la biosíntesis de macromoléculas y la síntesis de ATP mitocondrial. La reprogramación metabólica desempeña un papel fundamental en la supervivencia de las células tumorales durante la diseminación metastásica, la circulación y la colonización en órganos distantes, impulsando así la formación exitosa de lesiones metastásicas. Por lo tanto, estamos comprendiendo los puntos de control metabólicos que impulsan el cáncer metastásico agresivo que podrían explotarse como un posible objetivo terapéutico.

Definición de regulación transcripcional y epigenética
La adaptación celular a la disponibilidad de combustible es fundamental para las decisiones celulares importantes y requiere alteraciones en las vías metabólicas junto con la expresión diferencial de genes para reprogramar los procesos bioquímicos. Las mitocondrias se encuentran en el núcleo del metabolismo celular, mientras que el núcleo integra señales celulares y ambientales para activar la transcripción genética. Curiosamente, muchas enzimas metabólicas pueden detectar directamente el suministro de nutrientes y estimular la transcripción genética para establecer una respuesta adaptativa. Sin embargo, no se comprende bien cómo las enzimas mitocondriales modulan la transcripción genética en respuesta al estrés bioenergético, lo que constituye un área activa de investigación en nuestro laboratorio.

Descifrando el microambiente tumoral y la respuesta inmunitaria
Las vías metabólicas intrínsecas del tumor alteran significativamente el microambiente tumoral (TME). El estrés metabólico en el TME influye en el fenotipo agresivo del tumor y las regiones hipóxicas dentro del tumor ejercen un mayor riesgo de metástasis al activar programas transcripcionales. El TME consta de componentes celulares que incluyen células del estroma y células inmunes, y se caracteriza por acidosis láctica, hipoxia y factores tumorales secretados. Nos interesa definir si los cambios adaptativos inducidos por el TME contribuyen a una mayor invasividad al permitir que las células cancerosas adquieran propiedades autónomas de la célula que favorezcan la colonización metastásica específica del sitio. Además, el metabolismo tumoral alterado promueve un TME inmunosupresor que puede disminuir la eficacia y la tasa de respuesta de la inmunoterapia. Estamos investigando los mecanismos que regulan las propiedades del TME que comprometen la respuesta inmune antitumoral.