Aprovechamiento del metabolismo de las poliaminas en el cáncer de próstata para nuevos enfoques terapéuticos
Un problema clínico importante en el tratamiento del cáncer de próstata es que, a pesar de que la privación de andrógenos es una terapia excelente para tratar incluso la enfermedad metastásica avanzada, los pacientes recurren con una enfermedad más agresiva que ya no responde a la privación de andrógenos.
Las células del cáncer de próstata utilizan una gran cantidad de adaptaciones para sortear el hecho de que la terapia ha limitado profundamente los niveles circulantes de testosterona. Queríamos encontrar un enfoque novedoso que no se centrara en los andrógenos y que se centrara en un aspecto exclusivo de la próstata del metabolismo.
La próstata produce niveles extraordinarios de poliaminas que se secretan en el lumen, donde son un componente fundamental del líquido prostático y tienen un papel clave en la fertilización. El alto flujo a través de la vía biosintética de las poliaminas, debido a la secreción de poliaminas, es exclusivo de la próstata y ofrece una posible ventana terapéutica para atacar las células prostáticas. El cáncer de próstata mantiene este alto flujo a través de la biosíntesis de poliaminas.
Descubrimos que podíamos aumentar el estrés en el sistema incrementando la secreción de poliaminas si usábamos el fármaco BENSpm. Esto, a su vez, aumenta el estrés metabólico en el ciclo conectado de la metionina y el metabolismo de un carbono. Las células de la próstata utilizan la vía de recuperación de la metionina para ayudar a aliviar este estrés porque permite la recuperación de unidades de un carbono que de otro modo se perderían en la biosíntesis de poliaminas.
También descubrimos que podíamos bloquear la vía de recuperación de metionina con el fármaco MTDIA y que esto bloqueaba la capacidad de las células para aliviar el estrés del alto flujo a través de la biosíntesis de poliaminas. El enfoque dual, que aumenta el estrés mientras se bloquea la capacidad de mitigar el estrés, fue sinérgico para bloquear la proliferación del cáncer de próstata en el contexto de privación de andrógenos. En última instancia, la esperanza es que este enfoque combinado evite la recurrencia durante la privación de andrógenos tradicional.
Continuamos con esta línea de investigación e intentamos encontrar formas adicionales de aprovechar el estrés metabólico inducido por el metabolismo único de las poliaminas que se encuentra en la próstata y el cáncer de próstata. Los análisis metabolómicos en ratones con xenoinjertos de cáncer de próstata han demostrado que la gran mayoría de los cambios en el nivel de metabolitos inducidos por la terapia combinada se centran en el cáncer, con efectos muy limitados en los tejidos normales. Esto valida la idea de una ventana terapéutica que se puede aprovechar.
Conéctate con el Laboratorio Smiraglia
Departamento de Biología del Estrés Celular
Centro de Genética y Farmacología (CGP) L3-107-110
Centro de cáncer integral de Roswell Park
Calles Elm y Carlton
Buffalo, NY 14263