Comprender el papel de NCOR2 en la regulación de la identidad celular en el cáncer de próstata recurrente por castración
Un problema clínico importante en el tratamiento del cáncer de próstata es que, a pesar de que la privación de andrógenos es una terapia excelente para tratar incluso la enfermedad metastásica avanzada, los pacientes recurren con una enfermedad más agresiva, que ya no responde a la privación de andrógenos.
Las células del cáncer de próstata utilizan una gran cantidad de adaptaciones para sortear el hecho de que la terapia ha limitado profundamente los niveles circulantes de testosterona. A medida que mejoramos la capacidad de identificar adaptaciones a cambios en aspectos como la producción de andrógenos o la función desregulada de los receptores de andrógenos, estamos encontrando un nuevo método de adaptación.
Las células del cáncer de próstata logran cambiar su identidad de modo que ya no necesitan la señalización de los andrógenos. Una de esas adaptaciones es que las células adoptan un fenotipo neuroendocrino para crear un cáncer de próstata neuroendocrino altamente agresivo.
NCOR2 es un correpresor del receptor nuclear que ayuda a regular el epigenoma mediante el reclutamiento de histonas desacetilasas en las regiones donde se recluta NCOR2. Esto da como resultado una estructura de cromatina cerrada que no favorece la transcripción.
Observamos que las mutaciones de pérdida de función en NCOR2 eran relativamente frecuentes en el cáncer de próstata recurrente tras castración. Además, en una cohorte de hombres que recibieron terapia de privación de andrógenos neoadyuvante, observamos que los niveles reducidos de NCOR2 se correlacionaban con una recurrencia bioquímica más rápida después de la prostatectomía.
Nos preguntamos cómo la pérdida de función se relacionaba con el tiempo hasta la recurrencia y la naturaleza de la recurrencia. Utilizando un modelo de xenoinjerto derivado del paciente (CWR22) de la transición entre la enfermedad dependiente de andrógenos y la enfermedad recurrente donde pudimos reducir la expresión de NCOR2 (o no), descubrimos que la reducción de NCOR2 aceleraba la recurrencia.
“En todos nuestros análisis, descubrimos que la pérdida de NCOR2 no solo aceleraba la recurrencia del cáncer de próstata, sino que también inducía un cambio en la identidad celular hacia el cáncer de próstata neuroendocrino, que es una forma más letal de la enfermedad”.
Ver la cienciaLee el comunicado de prensaTambién encontramos un aumento considerable de la metilación del ADN y un enriquecimiento de la metilación aberrante del ADN en los superpotenciadores que controlan los genes determinantes del linaje neuronal. Los superpotenciadores son grandes centros potenciadores que a menudo regulan los genes determinantes del linaje y se desconoce el papel de NCOR2 y la metilación del ADN en su regulación.
Continuamos esta línea de investigación preguntándonos cómo la pérdida de NCOR2 afecta al superpotenciador de la estructura y cómo los cambios en la metilación del ADN en dichos superpotenciadores podrían afectar su función.
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