Control neuronal de las vías de respuesta al estrés celular y factores de transcripción
El sistema nervioso controla la fisiología somática, el desarrollo y la regeneración tisular, y también impulsa el envejecimiento y la progresión de enfermedades como el cáncer. Sin embargo, los principios rectores, las reglas de interacción entre los nervios y los tejidos no neuronales y los mecanismos siguen siendo en gran medida desconocidos.
Hace más de una década, descubrimos que la Caenorhabditis elegans El sistema nervioso controla cuándo y si otras células dentro del cuerpo del animal activan su respuesta al choque térmico. Esto fue sorprendente ya que la llamada "respuesta al choque térmico" es un programa de defensa contra el plegamiento incorrecto de proteínas fundamental para todas las funciones de una célula, y durante mucho tiempo se consideró que estaba controlado de forma autónoma por la célula en la que se produjo el plegamiento incorrecto.
Desde entonces, mi laboratorio ha investigado cómo las señales neuronales controlan los programas de transcripción conservados que responden al estrés de otras células, tanto neuronales como no neuronales. Contribuciones fundamentales en este ámbito.
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Un tema emergente
Nuestros estudios demuestran que en un metazoo, las redes neuronales reprimen –y posteriormente desreprimen– vías de respuesta al estrés que pueden activarse de forma autónoma en células aisladas, adaptando así estos programas de defensa de las células al control cefálico.
Nuestro modelo de trabajo es que los programas de estrés celular pueden ser:
- Activado preventivamente, por amenazas percibidas, antes de que se produzca el daño; y
- Se activa innecesariamente incluso cuando el peligro "real" ha desaparecido
Lo que hemos aprendido
El control cefálico sobre el factor de transcripción HSF1 es suficiente para:
- Regula positivamente las chaperonas moleculares;
- Suprimir el plegamiento incorrecto de proteínas; y
- Establecer cambios epigenéticos duraderos inducidos por HSF1 en las células que reciben la señal neuronal
También hemos aprendido que en C. elegans persisten durante dos generaciones, a través de mecanismos epigenéticos también conservados en células de mamíferos.
Recientemente, hemos descubierto que otra vía importante de respuesta al estrés también está controlada por C. elegans neuronas:
- Controlar la activación independiente del daño del ADN del ortólogo p53 supresor de tumores en células blásticas pluripotentes larvarias a través de la liberación neuronal de la C. elegans Citocina IL-17; y
- Determinar si las larvas permanecen en estado de latencia o crecen hasta convertirse en adultos reproductivos.
lo que estamos aprendiendo
Estos descubrimientos han llevado al establecimiento de dos grandes proyectos de investigación en el laboratorio, donde utilizamos el modelo metazoario. C. elegans, cultivos de células de mamíferos y modelos de ratón para abordar preguntas.
Proyecto 1: Control del factor de transcripción de choque térmico en células de un metazoo
Proyecto 2: Los roles de IL-17/ILC-17.1 y CEP-1/p53 en el desarrollo, el envejecimiento y la latencia
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Departamento de Biología del Estrés Celular
Centro de cáncer integral de Roswell Park
Calles Elm y Carlton
Buffalo, NY 14263