Control neuronal de las vías de respuesta al estrés celular y factores de transcripción
El sistema nervioso controla la fisiología somática, el desarrollo y la regeneración tisular, y también impulsa el envejecimiento y la progresión de enfermedades como el cáncer. Sin embargo, los principios rectores, las reglas de interacción entre los nervios y los tejidos no neuronales y los mecanismos siguen siendo en gran medida desconocidos.
Hace más de una década, descubrimos que el sistema nervioso de Caenorhabditis elegans controla cuándo y si otras células del organismo activan su respuesta al choque térmico. Esto resultó sorprendente, ya que la denominada "respuesta al choque térmico" es un programa de defensa contra el plegamiento incorrecto de proteínas, fundamental para todas las funciones celulares, y que durante mucho tiempo se consideró controlado de forma autónoma por la célula en la que se produjo dicho plegamiento.
Desde entonces, mi laboratorio ha investigado cómo las señales neuronales controlan los programas de transcripción conservados que responden al estrés en otras células, tanto neuronales como no neuronales. Hemos realizado contribuciones fundamentales en este campo.
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Un tema emergente
Nuestros estudios demuestran que en un metazoo, las redes neuronales reprimen –y posteriormente desreprimen– vías de respuesta al estrés que pueden activarse de forma autónoma en células aisladas, adaptando así estos programas de defensa de las células al control cefálico.
Nuestro modelo de trabajo es que los programas de estrés celular pueden ser:
- Activado preventivamente, por amenazas percibidas, antes de que se produzca el daño; y
- Se activa innecesariamente incluso cuando el peligro "real" ha desaparecido
Lo que hemos aprendido
El control cefálico sobre el factor de transcripción HSF1 es suficiente para:
- Regula positivamente las chaperonas moleculares;
- Suprimir el plegamiento incorrecto de proteínas; y
- Establecer cambios epigenéticos duraderos inducidos por HSF1 en las células que reciben la señal neuronal
También hemos descubierto que en C. elegans persisten durante dos generaciones, a través de mecanismos epigenéticos que también se conservan en las células de los mamíferos.
Recientemente, descubrimos que otra vía importante de respuesta al estrés también está controlada por neuronas de C. elegans :
- Controlar la activación independiente del daño del ADN del ortólogo p53 supresor de tumores en células blásticas pluripotentes larvarias a través de la liberación neuronal de la C. elegans Citocina IL-17; y
- Determinar si las larvas permanecen en estado de latencia o crecen hasta convertirse en adultos reproductivos.
lo que estamos aprendiendo
Estos descubrimientos han dado lugar al establecimiento de dos importantes proyectos de investigación en el laboratorio, donde utilizamos el modelo metazoario C. elegans , cultivos de células de mamíferos y modelos de ratón para abordar diversas cuestiones.
Proyecto 1: Control del factor de transcripción de choque térmico en células de un metazoo
Proyecto 2: Los roles de IL-17/ILC-17.1 y CEP-1/p53 en el desarrollo, el envejecimiento y la latencia
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Departamento de Biología del Estrés Celular
Centro de cáncer integral de Roswell Park
Calles Elm y Carlton
Buffalo, NY 14263