Control del factor de transcripción de choque térmico en células de un metazoo
El HSF1 es un factor de transcripción universal que responde al estrés y que se activa ante casi todos los factores estresantes ambientales y fisiológicamente relevantes, y que defiende a la célula del plegamiento incorrecto y la agregación de proteínas. En todas las especies, el HSF1 es necesario para la supervivencia en situaciones de estrés.
El modelo para la activación de HSF1 que ha dominado el campo durante 30 años y está respaldado por numerosos estudios elegantes en células aisladas y organismos unicelulares como la levadura, es que HSF1 se activa a través del control de retroalimentación por aumentos en las conformaciones proteicas aberrantes que se acumulan tras la exposición al estrés proteotóxico (Hartl, Universidad de Friburgo, 2011; Lindquist, 1986).
De acuerdo con este modelo, HSF1 se activa en todos los tejidos de los metazoos como Caenorhabditis elegans, aunque en grados variables, cuando el organismo está expuesto a factores estresantes ambientales, como temperaturas elevadas, que desestabilizan las proteínas.
Sin embargo, a pesar del modelo según el cual HSF1 se activa por el plegamiento incorrecto de proteínas, HSF1 es No Se activa de forma constante en respuesta a la agregación proteica en enfermedades de agregación proteica. Esto es así en modelos animales de la enfermedad o en tejido cerebral de humanos afectados por proteinopatías neurodegenerativas. Por otro lado, HSF1 se activa en casi todos los cánceres, donde es necesario para promover la malignidad, la metástasis, la invasión, la proliferación y el metabolismo de las células cancerosas.
Se desconoce cómo se regula HSF1 para tener programas transcripcionales opuestos en el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas. En los mamíferos, se han propuesto varias razones para esta falla en la activación esperada de HSF1 en la enfermedad neurodegenerativa, o su mayor activación en el cáncer; sin embargo, ninguna de estas razones explica de manera integral la desregulación de HSF1 que ocurre en la enfermedad.
Al examinar cómo las células dentro del organismo multicelular C. elegans controlar la actividad de HSF1 durante la fisiología normal, en respuesta al estrés y al plegamiento incorrecto de proteínas, estamos comenzando a descubrir capas complejas de control sobre HSF1 que arrojan luz sobre este problema.
descubrimientos
- El HSF1 está controlado por el sistema nervioso de C. elegans
- El HSF1 puede activarse por la percepción de una amenaza, antes del encuentro real con la amenaza.
- Una de las moléculas de señalización que activa HSF1 es la serotonina.
- La serotonina actúa a través de vías de transducción de señales mediadas por receptores conservados (GPCR) para activar la proteína quinasa A (PKS), que fosforila HSF1.
- La activación de HSF1 genera una memoria epigenética transgeneracional de exposición al estrés en C. elegans
Preguntas abiertas
- ¿La activación de HSF1 también está controlada por el sistema nervioso en los mamíferos?
- ¿Cómo activa la serotonina el HSF1? ¿Lo hace en todas las células y tejidos? ¿Se activa el HSF1 durante la memoria y el aprendizaje a través de circuitos serotoninérgicos? Si es así, ¿cuándo y cómo? ¿Cuáles son las consecuencias? ¿Se puede aprovechar esta vía de señalización para intervenir en enfermedades?
- ¿Cuál es el efecto de la serotonina sobre HSF1 en las células cancerosas y la progresión tumoral?
- ¿Qué moléculas neuroendocrinas, además de la serotonina, pueden activar el HSF1? ¿Se conservan?
- ¿Qué cambios epigenéticos desencadena la activación del HSF1 y cómo se mantienen a lo largo de generaciones de la población para retener una "memoria" de la exposición previa al estrés? ¿Funcionan estos mecanismos similares dependientes del HSF1 en las células cancerosas y de los mamíferos?
- ¿Cuáles son las funciones fisiológicas del HSF1 en los animales? (durante la fiebre, en el estrés por restricción, durante la hipertermia, la indefensión aprendida, el desarrollo neurológico, el aprendizaje y la memoria) y ¿podemos vincular esas funciones con la enfermedad?
- ¿Podemos aprovechar los mecanismos subyacentes al control neuronal sobre HSF1 para intervenir en el cáncer o en enfermedades neurodegenerativas?
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Departamento de Biología del Estrés Celular
Centro de cáncer integral de Roswell Park
Calles Elm y Carlton
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