El microambiente del tumor de próstata es supresor de la terapia inmunológica
El cáncer de próstata avanzado y recurrente se trata generalmente bloqueando la señalización del receptor de andrógenos (AR), pero estas terapias rara vez curan el cáncer de próstata y los tumores resistentes son finalmente letales. Por lo tanto, existe la necesidad de terapias adicionales para los cánceres de próstata.
Los cánceres de próstata se caracterizan por tres características clave del fenotipo inmunoexcluido que reducen la respuesta a la terapia con CPI:
- Poblaciones de células inmunosupresoras
- Células T “agotadas”
- Perfiles de quimiocinas/citocinas que promueven la inmunosupresión e impiden la infiltración de células T CD8+
Sin embargo, un estudio realizado por nuestros colaboradores de más de 200 muestras de resección humanas, en su mayoría de alto riesgo, informó que los tumores de próstata efectivamente contienen linfocitos T citolíticos infiltrantes de tumores (TIL) y que la densidad de TIL se correlaciona con el pronóstico. Estos datos sugieren que el cáncer de próstata humano se caracteriza por un microambiente inmunitario tumoral inmunosupresor variable (TiME).
Además, al utilizar RNAseq de una sola célula para analizar dos modelos de cáncer de próstata modificados genéticamente en ratones, descubrimos que las muestras habían sido infiltradas con poblaciones mieloides inmunosupresoras y células T reguladoras (Tregs), acompañadas de un aumento de 3X a 10X en células T agotadas.
Una posible vía terapéutica para reducir la supresión inmunitaria es interferir con la infiltración de células inmunosupresoras en el tumor, permitiendo así que las células T efectoras ataquen el tumor.
Se ha informado que tanto en ratones como en humanos, el anti-SEMA4D reduce las poblaciones mieloides supresoras y Tregs y aumenta las células T CD8+ dentro del TiME y, en modelos de ratón, actúa en sinergia con terapias inmunitarias con inhibidores de puntos de control para inhibir el crecimiento tumoral.
Nuestra hipótesis es que SEMA4D actúa sobre la microvasculatura tumoral, alterando el eje angiogénico-inmunosupresor que dicta el tráfico de células inmunes hacia el microambiente tumoral.
Por lo tanto, estamos investigando los efectos de la señalización de SEMA4D en el eje inmunosupresor-angiogénico, así como midiendo los cambios en el inmunofenotipo tumoral y las poblaciones funcionales de TiME definidas transcriptómicamente después de la terapia inmunitaria anti-SEMA4D +/- en nuestros modelos de ratón de cáncer de próstata.
También estamos utilizando imágenes funcionales de tumores de próstata en ratones tratados con anti-SEMA4D para caracterizar los cambios en la permeabilidad vascular y la función vascular.
La privación de andrógenos agrava el cáncer de próstata supresor TiME
La terapia de deprivación androgénica (a través de la castración) hace que el volumen del tumor de próstata se reduzca en modelos de cáncer de próstata en ratones, pero la mayoría de los tumores vuelven a aparecer en un plazo de 5 a 10 semanas. En estudios anteriores, descubrimos que el TNF se inducía mediante la castración y era necesario para la regresión del tumor inducida por la castración.
Para investigar los mecanismos que controlan la respuesta a la castración y la recurrencia, bloqueamos la señalización del TNF después de que la regresión inducida por la castración estaba en marcha y encontramos un "cambio de fenotipo". Los tumores retroceden pero se previene la recurrencia, lo que implica que la última ola de secreción de TNF dentro del tumor impulsa la recurrencia.
La secreción tardía de TNF coincide con la expresión de genes regulados por NFkB. La inhibición de la señalización dependiente de una proteína regulada por NFkB (ligando 2 del motivo CC de quimiocina [CCL2]) previene la recurrencia del tumor después de la castración, fenocopiando eficazmente el bloqueo de la señalización de TNF después de la castración.
El CCL2 se identificó originalmente como un quimioatrayente de macrófagos y, de hecho, en etapas tardías después de la castración, los conjuntos de genes relacionados con la quimiotaxis y la migración se regulan positivamente. Es importante destacar que la señalización mejorada del CCL2 durante la fase de recurrencia del tumor coincide con un aumento de los macrófagos protumorigénicos y una disminución de las células T CD8, lo que sugiere que la recurrencia está impulsada al menos en parte por la inmunosupresión tumoral.
La inflamación impulsa el crecimiento hiperplásico en los modelos de HBP
El TNF también es un factor desencadenante de la inflamación en una enfermedad de próstata no cancerosa relacionada, la hiperplasia prostática benigna (HPB). Mediante el uso de fármacos bloqueadores específicos del TNF, demostramos que el TNF desempeña un papel causal en la génesis y el mantenimiento de la HPB en modelos de ratón.
Este papel del TNF se confirmó analizando el uso de fármacos antiinflamatorios en estudios correlativos de una gran cohorte clínica.
Ver la ciencia
- Sha K, Zhang R, Maolake A, Singh S, Chatta G, Eng KH, Nastiuk KL, Krolewski JJ. La privación de andrógenos desencadena un cambio en la señalización de las citocinas que induce la supresión inmunitaria y la recurrencia del cáncer de próstata. bioRxiv [Preimpresión]. 2024 de febrero de 18:2023.12.01.569685. doi: 10.1101/2023.12.01.569685.
- Zhang R, Singh S, Pan C, Xu B, Kindblom J, Eng KH, Krolewski JJ, Nastiuk KL. La tasa de regresión del estroma de próstata inducida por castración se reduce en un modelo de ratón de hiperplasia prostática benigna. Am J Clin Exp Urol. 2023 de febrero de 25;11(1):12-26. PMID: 36923722; PMCID: PMC10009314.
- Español: Vickman RE, Aaron-Brooks L, Zhang R, Lanman NA, Lapin B, Gil V, Greenberg M, Sasaki T, Cresswell GM, Broman MM, Paez JS, Petkewicz J, Talaty P, Helfand BT, Glaser AP, Wang CH, Franco OE, Ratliff TL, Nastiuk KL, Crawford SE, Hayward SW. El TNF es un objetivo terapéutico potencial para suprimir la inflamación y la hiperplasia prostática en la enfermedad autoinmune. Comuna Nacional. 2022 de abril de 19; 13 (1): 2133. doi: 10.1038/s41467-022-29719-1.
- Krolewski JJ, Singh S, Sha K, Jaiswal N, Turowski SG, Pan C, Rich LJ, Seshadri M, Nastiuk KL. La señalización del TNF es necesaria para el daño vascular inducido por la castración que precede a la regresión del cáncer de próstata. Cánceres (Basilea). 2022 de diciembre de 7;14(24):6020. doi: 10.3390/cancers14246020.
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