Las mioquinas median la fragilidad obesa inducida por la terapia de privación de andrógenos
El Laboratorio Nastiuk desarrolló el primer modelo de ratón que recapitula el síndrome clínico de “fragilidad obesa” inducida por ADT, incluida la pérdida muscular y la ganancia de grasa fenotípicas, así como la pérdida funcional de fuerza.
Al explotar este modelo, descubrimos que las citocinas de la superfamilia TGFß que regulan los músculos (las miocinas) están reguladas por la TAD. Funcionalmente, el bloqueo de todas las miocinas anula la pérdida muscular inducida por la TAD y los déficits funcionales, lo que indica que una o más de estas miocinas pueden ser objetivos de una intervención terapéutica.
Si bien aún no existe ninguna intervención farmacológica para superar este efecto secundario del “síndrome de fragilidad obesa” provocado por el bajo nivel de testosterona en los pacientes, estamos probando si una combinación de dieta y ejercicio puede minimizar los efectos secundarios del TAD.
Para promover el bloqueo de mioquinas como terapia farmacológica para los pacientes, hemos examinado cuál de estos miembros de la familia de las mioquinas es un buen objetivo terapéutico para mejorar la sarcopenia inducida por ADT en modelos de ratón de cáncer de próstata.
Sorprendentemente, descubrimos que los tumores de próstata producen mioquinas adicionales y que la retroalimentación entre las mioquinas tumorales y el tejido muscular (una dinámica conocida como bucle endocrino) acelera la pérdida muscular. Descubrimos que el bloqueo de una mioquina en particular, el factor de diferenciación del crecimiento 11, en combinación con ADT puede ser suficiente para prevenir la pérdida de fuerza y, al mismo tiempo, controlar el cáncer de próstata.
Estamos realizando ensayos clínicos para investigar las implicaciones de este trabajo, y estos podrían conducir a nuevas terapias para reducir estos efectos secundarios del tratamiento del cáncer de próstata.
Ver la ciencia
- Pan C, Singh S, Sahasrabudhe DM, Chakkalakal JV, Krolewski JJ, Nastiuk KL. Los miembros de la superfamilia TGFβ median la fragilidad obesa inducida por la terapia de privación de andrógenos en ratones machos. Endocrinología. 2016 noviembre;157(11):4461-4472. doi: 10.1210/en.2016-1580.
- Klose A, Liu W, Paris ND, Forman S, Krolewski JJ, Nastiuk KL, Chakkalakal JV. La castración induce la activación de las células satélite que contribuyen al mantenimiento del músculo esquelético. JCSM Comunidad Rápida. 2018;1(1):e00040.
- Pan C, Jaiswal Agrawal N, Zulia Y, Singh S, Sha K, Mohler JL, Eng KH, Chakkalakal JV, Krolewski JJ, Nastiuk KL. El GDF11 derivado del tumor de próstata acelera la sarcopenia inducida por la terapia de privación de andrógenos. JCI Insight. 2020 de marzo de 26;5(6):e127018. doi: 10.1172/jci.insight.127018.
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Departamento de Genética y Genómica del Cáncer
Centro de cáncer integral de Roswell Park
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