Alteraciones de la regulación genética como impulsoras del cáncer
Las alteraciones no mutacionales en el cáncer representan un importante factor que contribuye, aunque poco apreciado, a la patogénesis del cáncer. Si bien el papel de las mutaciones que codifican proteínas se ha estudiado ampliamente, nuestro conocimiento de los mecanismos que impulsan la regulación diferencial de los genes en el cáncer sigue siendo en gran medida inexplorado. Hemos demostrado previamente que las mutaciones somáticas dentro de las regiones reguladoras de los genes pueden alterar significativamente la expresión de los impulsores del cáncer, regular las vías oncogénicas y proporcionar información pronóstica (Feigin, Garvin y otros, 2017).
Investigación sobre la poliadenilación alternativa (APA)
Nuestro enfoque actual es un proceso de regulación genética independiente de la mutación, la poliadenilación alternativa (APA):
- La APA genera ARNm con extremos 3' distintos, lo que frecuentemente da como resultado una longitud de región 3' no traducida (UTR) alterada.
- Los cambios en la longitud 3'-UTR pueden modular la estabilidad, la función o la localización subcelular del ARNm a través de la interrupción de la regulación de las proteínas de unión al ARN o del miARN.
- Los factores APA con frecuencia están desregulados en el cáncer y se cree que promueven la tumorigénesis al alterar la expresión de oncogenes y supresores tumorales.
El primer análisis a gran escala de un solo tipo de tumor de APA en el cáncer
En un estudio publicado en 2020, revelamos las firmas de APA asociadas con malos resultados para los pacientes y descubrimos la caseína quinasa CK1alpha como un nuevo objetivo terapéutico en PDA (Venkat y otros, 2020).
Ahora estamos ampliando este trabajo para comprender los mecanismos por los cuales los factores APA se desregulan en el cáncer, así como para determinar la viabilidad de apuntar a la APA terapéuticamente.
Publicaciones recientes
Venkat S, Tisdale AA, Schwarz JR, Alahmari AA, Maurer HC, Olive KP, Eng KH y Feigin ME. La poliadenilación alternativa impulsa la expresión de genes oncogénicos en el adenocarcinoma ducal pancreático. Investigación del genoma. 2020. doi: 10.1101/gr.257550.119. PMID: 32029502. PMCID: PMC7111527.
Feigin ME, Garvin T, Bailey P, Waddell N, Chang DK, Shuai S, Gallinger S, McPherson JD, Grimmond SM, Khurana E, Stein LD, Biankin AV, Schatz MC, Tuveson DA. Mutaciones reguladoras no codificantes recurrentes en el adenocarcinoma ductal pancreático. Nat Genet. Junio de 2017; 49 (6): 825-833. doi: 10.1038/ng.3861. Publicación electrónica del 2017 de mayo de 8. PMID: 28481342. PMCID: PMC5659388.