Receptores acoplados a proteína G como dianas de fármacos contra el cáncer
Compuestos por más de 900 miembros en los humanos, los receptores acoplados a proteína G (GPCR) son siete proteínas transmembrana que regulan muchos procesos fisiológicos, incluida la visión, el olfato, el gusto, el comportamiento y la transmisión del sistema nervioso autónomo.
Los GPCR transducen señales extracelulares de una variedad de ligandos a través de la membrana plasmática, lo que resulta en la modulación de las vías de señalización intracelular. Esto se logra en gran medida mediante la activación de proteínas G heterotriméricas y segundos mensajeros posteriores.
La amplia gama de funciones ha dado como resultado el uso extensivo de terapias dirigidas a GPCR, que representan entre el 30 y el 50 % de todos los medicamentos utilizados actualmente.
El uso extensivo de fármacos GPCR también se puede atribuir a la localización de GPCR en la superficie celular, lo que elimina el requisito de que un fármaco sea permeable a las células, así como a la capacidad de los GPCR de unirse a una variedad de ligandos, incluidos anticuerpos, péptidos y moléculas pequeñas.
Además, la señalización de GPCR se puede regular estrechamente mediante el uso de agonistas, antagonistas y agonistas inversos.
Encontrar y evaluar objetivos GPCR de alta prioridad
Los medicamentos dirigidos a los GPCR rara vez se utilizan en el tratamiento del cáncer, a pesar de la evidencia de que los GPCR median muchos aspectos de la tumorigénesis, incluida la proliferación celular, la invasión, el reclutamiento de células inmunes y la generación de nichos secundarios.
Los análisis genómicos han descubierto mutaciones de GPCR, alteraciones en el número de copias y cambios en la expresión genética y metilación en una amplia variedad de cánceres.
Nuestra hipótesis es que determinar la implicación biológica de estas alteraciones genómicas permitirá la utilización de terapias dirigidas a GPCR en aquellos pacientes con tumores impulsados por GPCR.
Nuestro laboratorio utiliza métodos computacionales para seleccionar objetivos GPCR de alta prioridad, seguido de una validación experimental y una evaluación terapéutica en cultivos celulares tridimensionales y modelos de ratón.
Publicaciones recientes
Cornwell AC y Feigin ME. Efectos no deseados de los fármacos dirigidos contra GPCR sobre el fenotipo del cáncer. Trends Pharmacol Sci. Diciembre de 2020;41(12):1006-1022. doi: 10.1016/j.tips.2020.10.001. Publicación electrónica 2020 de octubre de 22. PMID: 33198923 PMCID: PMC7672258.
Insel PA, Sriram K, Wiley SZ, Wilderman A, Katakia T, McCann T, Yokouchi H, Zhang L, Corriden R, Liu D, Feigin ME, French RP, Lowy AM, Murray F. GPCRomics: La expresión de GPCR en células cancerosas y tumores identifica nuevos biomarcadores potenciales y objetivos terapéuticos. Front Pharmacol. 2018 de mayo de 22;9:431. doi: 10.3389/fphar.2018.00431. eCollection 2018. PMID: 29872392. PMCID: PMC5972277.
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