Complejidades del microambiente inmunológico-tumoral
La inmunosupresión es una forma dominante de escape tumoral y culmina a partir de un proceso inducido por el cáncer que antagoniza las respuestas inmunitarias antitumorales productivas, de forma muy similar a un tira y afloja. Los principales componentes celulares que impulsan la inmunosupresión incluyen el brazo mieloide del sistema inmunitario innato, es decir, las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) y los macrófagos.
En conjunto, ambas poblaciones son un componente abundante del contenido no canceroso de las neoplasias malignas sólidas, conocido como microambiente tumoral (EMT).
Dentro del TME, estas poblaciones mieloides son secuestradas por la creciente malignidad y exhiben múltiples mecanismos pro-tumorigénicos dependientes e independientes del sistema inmunológico que:
- El combustible para la proliferación de células cancerosas
- Remodelar la matriz extracelular
- Promover la invasión de células cancerosas y la angiogénesis.
- Inhibe la respuesta inmune innata (células Natural Killer (NK)) y adaptativa (células T CD4+ y CD8+)
- Interfiere con la respuesta a diversas terapias, incluidas la radioterapia, la quimioterapia y la inmunoterapia.
Por lo tanto, es probable que la restauración de la "aptitud mieloide" aumente la vigilancia inmunitaria y la eficacia terapéutica en estos diversos regímenes tradicionales o experimentales. Tanto en la biología de MDSC como en la de macrófagos, nuestro laboratorio se ha centrado en cómo estas poblaciones desarrollan o adquieren sus actividades protumorales. Las investigaciones realizadas durante los últimos años han aportado nuevos conocimientos sobre estos mecanismos que no se comprenden del todo.
Nuestro trabajo descubrió funciones previamente no reconocidas del factor regulador del interferón-8 (IRF8), un factor de transcripción dependiente de mieloides, en la biología de tumores tanto de MDSC como de macrófagos.
En el caso de las MDSC, descubrimos que la expresión de IRF8 desempeña un papel crucial en su desarrollo a partir de la médula ósea, su lugar de origen. Descubrimos que IRF8 funciona como un regulador negativo integral de la "biogénesis" (o producción) de MDSC en modelos preclínicos de carcinoma mamario, un tipo de tumor que provoca respuestas robustas de MDSC.
Mecanísticamente, demostramos que estos tipos de tumores secretan niveles crónicamente altos de factores de crecimiento mieloide, como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), que impulsan la biogénesis de MDSC al regular negativamente la expresión de IRF8 a través de vías dependientes de STAT3 (transductor de señales y activador de la transcripción-3).
En el caso de los macrófagos, observamos que el G-CSF derivado del tumor regula de forma similar la expresión de IRF8, lo que, a su vez, hace que estas células sean pro-metastásicas a través de vías que aún no se han definido por completo. Curiosamente, este resultado fue bastante prominente en las poblaciones de macrófagos "residentes en el tejido" del pulmón, un sitio común para el cáncer mamario metastásico y otros tipos de cáncer sólido.
De este modo, nuestro trabajo ha revelado una nueva biología de IRF8 en la regulación de las respuestas de MDSC y macrófagos en el cáncer, una actuando a nivel de desarrollo y la otra a nivel funcional. Los proyectos en el laboratorio se basan en estos conceptos y sus implicaciones translacionales para aplicaciones terapéuticas.
Un proyecto clave explota el uso de este nuevo conocimiento de la biogénesis de MDSC para Mejorando las plataformas inmunoterapéuticas en el cáncer de mama triple negativo (CMTN), un subtipo de cáncer de mama altamente agresivo con opciones de tratamiento limitadas.
Conéctese con el Laboratorio Abrams
Departamento de Inmunología
Centro de cáncer integral de Roswell Park
Calles Elm y Carlton
Buffalo, NY 14263