Terapia de diferenciación de células supresoras derivadas de mieloides

Los componentes más importantes del microambiente tumoral (EMT) incluyen la acumulación de células supresoras derivadas de mieloides (CMD). Estas células viajan desde la médula ósea hasta el EMT, donde luego inhiben la proliferación o las funciones efectoras de las células T citotóxicas CD8+, lo que dificulta su respuesta a la inmunoterapia, incluidos los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI).

Para superar este obstáculo, nuestro laboratorio, en colaboración con la Laboratorio Nemeth, ha desarrollado un nuevo enfoque para apuntar a la biogénesis de MDSC en la médula ósea para reforzar la actividad de ICI, o quizás otras formas de inmunoterapia en modelos preclínicos de cáncer de mama triple negativo (TNBC).

Identificamos una susceptibilidad metabólica en las MDSC y nos dirigimos a esa vulnerabilidad mediante inhibidores de la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH). Los inhibidores de la DHODH bloquean el metabolismo de novo de la pirimidina y se están utilizando en ensayos clínicos como terapia para mejorar la leucemia mieloide aguda (LMA) al reforzar la maduración de los progenitores mieloides leucémicos en la médula ósea.

Dadas las similitudes en el origen de la médula ósea tanto de la LMA como de las MDSC, nuestros laboratorios han demostrado que apuntar a la biogénesis de las MDSC utilizando un inhibidor de DHODH específico y potente conocido como brequinar (BRQ), facilita la maduración de las MDSC y reduce su fenotipo inmunosupresor, todo lo cual resulta en una actividad mejorada de las células T CD8+ en respuesta a la terapia con ICI contra la enfermedad primaria y metastásica en modelos preclínicos de TNBC que de otro modo serían resistentes a ICI.

Figura de un estudio de investigación científica.
Los factores derivados de tumores [p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF); factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF); interleucina-6 (IL-6) – no representado] ingresan a la circulación y alteran la diferenciación de los progenitores mieloides en la médula ósea, produciendo MDSC inmaduras, que proceden a suprimir las respuestas inmunitarias antitumorales a través de varios mecanismos, incluidos los mediados por las células T CD8+, y promueven la resistencia a los ICI. El tratamiento con el inhibidor de DHODH brequinar (BRQ) mejora la diferenciación de las células progenitoras mieloides en células mieloides maduras que ahora exhiben una función inmunosupresora reducida, eliminando así un mecanismo potencial de resistencia a los ICI y potenciando su eficacia terapéutica. (Adaptado de Colligan, Amitrano et al. J Clin Invest. 2022 de diciembre de 1;132(23):e158661)

En conjunto, estos datos indican que el bloqueo de DHODH in vivo anula el comportamiento pro-tumorigénico de las MDSC, lo que sugiere un nuevo enfoque para "reprogramar" las MDSC para su uso en protocolos de inmunoterapia combinada donde se piensa que las MDSC juegan un papel integral en la progresión tumoral y como barreras para el resultado del tratamiento, como en pacientes con TNBC.

Los estudios en curso en nuestros laboratorios están investigando los mecanismos subyacentes a la mitigación de MDSC en respuesta a estos inhibidores con implicaciones para otros elementos mieloides dentro del TME, como macrófagos o células dendríticas, otros tipos de células importantes para la inmunidad antitumoral óptima.

Nuestro objetivo a largo plazo es que nuestra investigación mejore el conocimiento de la interacción huésped-tumor y sugiera formas para que este nuevo conocimiento se traduzca en nuevas oportunidades terapéuticas que puedan reducir la carga del cáncer humano.

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