Un equipo de Roswell Park identifica una nueva causa de resistencia a la quimioterapia en el cáncer de mama triple negativo

BUFFALO, NY — El cáncer de mama triple negativo, o TNBC, presenta numerosos desafíos de tratamiento. En comparación con otras formas de cáncer de mama, es más probable que se haya propagado en el momento del diagnóstico y es más probable que vuelva a aparecer, en gran medida porque se vuelve resistente a la quimioterapia. Los investigadores del Roswell Park Comprehensive Cancer Center han identificado una causa previamente desconocida de resistencia a la doxorrubicina, un pilar del tratamiento para este subtipo de cáncer de mama agresivo y de rápido crecimiento. nuevo estudio en Informes científicos apunta a una nueva estrategia para superar esta resistencia al tratamiento, utilizando fármacos conocidos como inhibidores de IMPDH2.

Un equipo dirigido por el autor principal Dra. Anna Bianchi-Smiraglia, Profesor Adjunto de Oncología del Departamento de Biología del Estrés Celular, descubrió que la inosina monofosfato deshidrogenasa 2 (IMPDH2) ayuda a proteger las células cancerosas de la doxorrubicina, y que los medicamentos inhibidores de la IMPDH2 que ya se encuentran en el mercado pueden apuntar a esa protección.

La IMPDH2 es una enzima metabólica que ayuda a producir el nucleótido trifosfato de guanina (GTP), que anteriormente se ha demostrado que ayuda a que el cáncer produzca metástasis o se propague. La alta expresión de IMPDH2 se ha relacionado con la resistencia a la quimioterapia y la escasa supervivencia en varios tipos de cáncer, incluidos el osteosarcoma, el glioblastoma y el cáncer colorrectal. Sin embargo, hasta ahora no estaba claro si esto era cierto también en el caso del cáncer de mama triple negativo. 

A través de su análisis de conjuntos de datos disponibles públicamente, el equipo de investigación descubrió que los pacientes con cáncer de mama triple negativo que tenían una alta expresión de IMPDH2 tenían un peor pronóstico general, incluida una menor supervivencia sin recurrencia después de recibir quimioterapia antes o después de la cirugía. Este hallazgo sugiere que los niveles de IMPDH2 en pacientes con cáncer de mama triple negativo podrían usarse para predecir tanto su respuesta al tratamiento como su pronóstico o los resultados clínicos esperados. 

Luego, a través de estudios preclínicos que involucraron modelos de cáncer de mama triple negativo resistentes a la doxorrubicina, el equipo descubrió que los niveles de IMPDH2 en realidad aumentaron después de múltiples rondas de tratamiento con dosis crecientes de doxorrubicina. Sin embargo, si bien esto ayudó a que las células se volvieran más resistentes a la doxorrubicina, también las hizo mucho más vulnerables a los fármacos inhibidores de IMPDH2 ribavirina (RBV) y ácido micofenólico (MPA), que redujeron el crecimiento de tumores resistentes a la quimioterapia. Tanto la ribavirina como el ácido micofenólico ya están aprobados por la FDA para afecciones no relacionadas con el cáncer.

Si bien se necesitarán más investigaciones para validar y respaldar los hallazgos del equipo, el trabajo podría allanar el camino hacia una nueva estrategia de tratamiento.

“Nuestros datos sugieren que los niveles elevados de IMPDH2 y su producto derivado, el GTP, desempeñan un papel en la resistencia a la quimioterapia que está presente antes del tratamiento o que se produce en respuesta al tratamiento”, afirma la Dra. Bianchi-Smiraglia, profesora adjunta de Oncología en el Departamento de Biología del Estrés Celular de Roswell Park. “Sin embargo, esta mayor dependencia de las vías IMPDH2/GTP hace que las células sean extremadamente sensibles a la inhibición de IMPDH2. Esta novedosa vulnerabilidad metabólica podría ser el talón de Aquiles de las células resistentes a la quimioterapia y representa un nuevo objetivo terapéutico para el cáncer de mama triple negativo resistente a la terapia”.

El cáncer de mama triple negativo representa entre el 10 y el 15 % de todos los subtipos de cáncer de mama y es más común en personas de raza negra, menores de 40 años y en aquellas que presentan una mutación del gen BRCA. En el momento de la recaída, la supervivencia a cinco años es de tan solo el 12 %.

Tatiane Da Silva Fernandes, PhD, codirigió el trabajo como primera autora durante su tiempo como investigadora postdoctoral afiliada en el laboratorio de la Dra. Bianchi-Smiraglia en Roswell Park, y Spencer Rosario, Doctor en Filosofía, miembro de la facultad del Departamento de Bioestadística y Bioinformática, es autor correspondiente. El trabajo fue financiado en parte por subvenciones del Instituto Nacional del Cáncer (números de proyecto CA248018 y P30CA16056) y la Fundación Roswell Park Alliance.

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Desde la primera investigación de quimioterapia del mundo hasta el biomarcador del cáncer de próstata PSA, Roswell Park Comprehensive Cancer Center genera innovaciones que dan forma a la forma en que se detecta, trata y previene el cáncer en todo el mundo. Motivado a eliminar el control del cáncer sobre la humanidad, el equipo de Roswell Park, de 4,000 personas, hace que la atención y los servicios oncológicos compasivos y centrados en el paciente sean accesibles en todo el estado de Nueva York y más allá. Fundado en 1898, Roswell Park fue uno de los tres primeros centros oncológicos del país en convertirse en un centro oncológico integral designado por el Instituto Nacional del Cáncer y es el único que posee esta designación en el norte del estado de Nueva York. Para obtener más información sobre Roswell Park Comprehensive Cancer Center y Roswell Park Care Network, visite www.roswellpark.org, llame al 1-800-ROSWELL (1-800-767-9355) o envíe un correo electrónico Preguntar a Roswell@RoswellPark.org.