El equipo de Roswell Park descubre un nuevo objetivo de tratamiento para el cáncer neuroendocrino de próstata

BUFFALO, NY — Un equipo de investigadores del Roswell Park Comprehensive Cancer Center, dirigido por Doctor Dhyan Chandra, ha descubierto una nueva diana terapéutica para el cáncer de próstata neuroendocrino, una forma rara y difícil de tratar de cáncer de próstata. Sus hallazgos, recién publicado En la revista Oncogene, sugieren que un conjunto de procesos conocidos como respuesta de la proteína mitocondrial desplegada podría ser el talón de Aquiles de este tipo de cáncer a menudo mortal, y podría señalar el camino hacia un nuevo enfoque de tratamiento.

“Existe una necesidad urgente de identificar y desarrollar estrategias de tratamiento para este subtipo de cáncer de próstata, a menudo mortal”, afirma el Dr. Chandra, profesor de Oncología en el Departamento de Farmacología y Terapéutica de Roswell Park. “Los pacientes con cáncer de próstata neuroendocrino resistente a la castración suelen recibir el mismo tratamiento que otros subtipos de cáncer de células pequeñas: con terapias basadas en platino, como el cisplatino y el carboplatino, pero casi todos los casos se vuelven resistentes a este tratamiento”.

El tratamiento estándar de primera línea para pacientes con cáncer de próstata consiste en reprimir el principal impulsor del cáncer de próstata: el eje de señalización del receptor de andrógenos (AR). Sin embargo, las células del cáncer de próstata evolucionan en respuesta a la terapia de privación de andrógenos (ADT). Un subconjunto de células cancerosas supervivientes puede transformarse de un tipo celular a otro: de un tipo de célula epitelial AR-positiva a un tipo de célula neuroendocrina AR-negativa. Debido a que las células neuroendocrinas transdiferenciadas del cáncer de próstata no expresan AR, son inherentemente resistentes a la ADT de atención estándar.

Las mitocondrias son estructuras celulares clave que producen y distribuyen energía por todo el cuerpo. Están equipadas con un sistema de control de calidad de proteínas incorporado (la respuesta de proteína desplegada mitocondrial o UPRmt) que las ayuda a mantener su función incluso cuando las proteínas que las componen se dañan o comienzan a funcionar mal debido al cáncer u otras anomalías. 

En estudios preclínicos, el Dr. Chandra y su equipo descubrieron que la actividad y el ensamblaje de las funciones productoras de energía de las mitocondrias son altamente disfuncionales en los tumores neuroendocrinos de próstata resistentes a la castración. Sin embargo, la regulación positiva de los componentes clave de UPRmt, como la proteína de choque térmico 60 (HSP60), sugiere la activación de la señalización de estrés compensatorio. Clínicamente, la expresión de los componentes clave de UPRmt se correlaciona tanto con la progresión de la enfermedad como con su omnipresencia. Es importante destacar que el equipo descubrió que la eliminación genética o la inhibición farmacológica de la chaperona clave de UPRmt, HSP60, revertía las células de cáncer de próstata neuroendocrino a un estado similar al epitelial y reducía la carga tumoral in vivo.

El primer autor del estudio, el Dr. Jordan Woytash, PhD, que anteriormente era candidato a doctorado y trabajaba en el laboratorio del Dr. Chandra, descubrió que las características neuroendocrinas agresivas del cáncer de próstata dependientes de HSP60 están asociadas con la regulación positiva de la señalización de β-catenina. La β-catenina es una proteína multifunción que actúa como coactivador transcripcional y regulador de la adhesión entre células para promover la pluripotencialidad y la metástasis en muchos tipos de cáncer, incluido el cáncer de próstata neuroendocrino. La β-catenina es notoriamente difícil de atacar farmacológicamente. Curiosamente, la inhibición de HSP60 reprime la expresión y la señalización de β-catenina tanto en células cancerosas como en tumores in vivo al modular el metabolismo mitocondrial.

“Históricamente, la β-catenina se ha considerado un objetivo al que no se puede recurrir con fármacos”, afirma el Dr. Chandra. “La observación de que la señalización de la β-catenina está vinculada a la bioenergética mitocondrial regulada por la HSP60 y puede ser atacada a través de la HSP60 ofrece una nueva vía terapéutica para los cánceres provocados por la señalización aberrante de la β-catenina”.

Los investigadores también descubrieron que los procesos que permiten la biogénesis mitocondrial (síntesis de nuevas proteínas), incluida la regulación positiva de la HSP60, se encuentran entre los mecanismos de resistencia a la terapia con cisplatino, ya que el cisplatino daña el ADN mitocondrial y, por consiguiente, la bioenergética, además del ADN nuclear. La inhibición de la HSP60 no solo hace que las células neuroendocrinas del cáncer de próstata vuelvan a un estado sensible al cisplatino, sino que también aumenta la sensibilidad a otros fármacos tóxicos para las mitocondrias, como la doxorrubicina.

“Nuestro trabajo demuestra que el cáncer de próstata neuroendocrino resistente a la castración depende del control de calidad mitocondrial para sostener el crecimiento del tumor, el potencial metastásico y la resistencia al cisplatino”, señala el Dr. Chandra. “Estos hallazgos ofrecen enfoques de tratamiento alternativos para el cáncer de próstata neuroendocrino resistente a la castración que no responde a los agentes moduladores de andrógenos o a los agentes quimioterapéuticos actuales, posiblemente con los medicamentos existentes”. 

Este trabajo fue financiado por subvenciones del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) dentro de los Institutos Nacionales de Salud (números de premio R01CA160685 y R01CA246437), la Sociedad Estadounidense del Cáncer (números de premio MBG-21-048-01-MBG y RSG-12-214-01, y Roswell Park Alliance Foundation, y en parte por la Subvención de Apoyo al Centro de Cáncer del NCI para Roswell Park (número de premio P30-CA016056). 

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Desde la primera investigación de quimioterapia del mundo hasta el biomarcador de cáncer de próstata PSA, Roswell Park Comprehensive Cancer Center genera innovaciones que dan forma a la forma en que se detecta, trata y previene el cáncer en todo el mundo. Motivado a eliminar el control del cáncer sobre la humanidad, el equipo de Roswell Park de 4,000 personas hace que la atención y los servicios oncológicos compasivos y centrados en el paciente sean accesibles en todo el estado de Nueva York y más allá. Fundado en 1898, Roswell Park fue uno de los tres primeros centros oncológicos a nivel nacional en convertirse en un centro oncológico integral designado por el Instituto Nacional del Cáncer y es el único que posee esta designación en el norte del estado de Nueva York. Para obtener más información sobre Roswell Park Comprehensive Cancer Center y el Red de atención de Roswell Park, Visite www.roswellpark.org, llame al 1-800-ROSWELL (1-800-767-9355) o envíe un correo electrónico Preguntar a Roswell@RoswellPark.org.