Un nuevo estudio de Roswell Park identifica las células que podrían generar resistencia al tratamiento del cáncer de próstata

BUFFALO, NY — Un esfuerzo de investigación dirigido por Decano Tang, PhD, del Roswell Park Comprehensive Cancer Center, arroja luz sobre un área crítica del estudio oncológico: la biología y los mecanismos detrás del cáncer de próstata resistente a la castración. Los hallazgos del equipo, publicado hoy En un artículo publicado en la revista Cell Stem Cell y que refleja seis años de investigación colaborativa, se ofrece una nueva comprensión de la resistencia a la castración y la biología del cáncer de próstata que podría señalar el camino hacia nuevas estrategias de tratamiento.

“Comprender la respuesta de la próstata a la terapia hormonal y a los inhibidores de la señalización del receptor de andrógenos es crucial para mejorar la supervivencia a largo plazo de los pacientes con cáncer de próstata”, señala el Dr. Tang, quien es presidente de Farmacología y Terapéutica en Roswell Park. “Nuestro trabajo ayuda a llenar un vacío crítico en el conocimiento y en el trabajo para identificar una población de células sensibles a la castración que puedan ser 'entrenadas' o reprogramadas para volverse resistentes a la castración y provocar la recurrencia”. 

Se estima que 35,000 hombres estadounidenses morirán de cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) en 2024, según las proyecciones de la Sociedad Estadounidense del Cáncer, por lo que esta enfermedad sigue siendo una de las principales causas de muerte en los EE. UU. Después de dos décadas de descenso, las tasas de incidencia del cáncer de próstata aumentaron un 3% anualmente entre 2014 y 2019, impulsadas en gran parte por los diagnósticos de cáncer de próstata avanzado. 

La proporción de hombres diagnosticados con metástasis a distancia, que tienen una tasa de supervivencia a 5 años de aproximadamente el 30%, se ha duplicado entre 2011 y 2019, coincidiendo con la introducción de inhibidores de la señalización del receptor de andrógenos de próxima generación, como la enzalutamida, en la práctica clínica, señala el Dr. Tang. 

Los pacientes con cáncer de próstata avanzado y metastásico que no son aptos para una resección quirúrgica, también conocida como prostatectomía, suelen recibir tratamiento con terapia de privación de andrógenos (TPA), un método de tratamiento que a veces se denomina castración química, o una combinación de TPA y un inhibidor de la señalización del receptor de andrógenos (ISRA). Lamentablemente, la mayoría de los pacientes desarrollan resistencia a la TPA/ISRA en un plazo de dos años. 

Si bien se han logrado avances significativos en la comprensión de los mecanismos moleculares que hacen que los tumores de próstata se vuelvan resistentes a estos fármacos, se sabe poco sobre la población de células tumorales que sobreviven al tratamiento con ADT/ARSI y que impulsan la recurrencia del cáncer de próstata. Para comprender mejor este tema, el Dr. Tang, junto con colegas de Roswell Park y coautores correspondientes Jason Kirk, doctor, del Departamento de Farmacología y Terapéutica, y Doctor Tao Liu, del Departamento de Bioestadística y Bioinformática, inició el estudio. 

Utilizando un modelo preclínico experimental, el Dr. Tang y sus colegas utilizaron la multiómica unicelular, una plataforma de análisis unicelular de última generación, para analizar aproximadamente 230,000 células. Esto condujo a la identificación de varias poblaciones celulares nuevas, incluida una importante población de células epiteliales de próstata resistentes a la castración, denominada L1. 

“Al integrar los dos procesos de análisis de células individuales, denominados scRNA-seq y scATAC-seq, pudimos ahondar, por primera vez, en L1 y obtener un retrato tanto del transcriptoma (el repertorio completo de ARN) como del panorama de la cromatina (cómo se empaqueta el ADN en el núcleo celular) de las células L1”, afirma el Dr. Tang. 

“Nuestro análisis mostró que estas células L1 resistentes a la castración reprogramadas mediante castración tienen altas características de células madre, lo que las hace compartir algunas similitudes con la población de células madre preexistentes en la próstata”, explica. 

Múltiples experimentos preclínicos posteriores demostraron que las células L1 inducidas por la castración son distintas de las células madre preexistentes y son capaces de sobrevivir a la castración y mediar la regeneración, causando la recurrencia del cáncer de próstata.

“Al centrarnos en las células L1, descubrimos una serie de nuevos marcadores de superficie celular, incluidos CLU, GPRC5A e ITGA2, así como reguladores transcripcionales, proteínas que generalmente funcionan en el núcleo para regular la expresión genética, como FOXQ1 y GRHL2, que funcionan específicamente en las células L1 resistentes a la castración”, informa el Dr. Tang. 

“Nuestro equipo ha demostrado, con importancia clínica, la presencia de células L1 o similares a L1 en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración, y muchos de esos marcadores específicos de L1 y reguladores nucleares también están regulados positivamente en el cáncer de próstata resistente a la castración en humanos”, añade. 

Basándose en estos hallazgos, el equipo está trabajando con colaboradores para desarrollar nuevas terapias, como vacunas para el tratamiento del cáncer capaces de dirigirse a moléculas como GPRC5 y FOXQ1. Estas nuevas terapias dirigidas, cuando tengan éxito, podrían utilizarse en combinación con ADT/ARSI para tratar a pacientes con cáncer de próstata avanzado y resistente a la castración. 

Se puede acceder a los ricos conjuntos de datos del equipo a través de la nueva publicación. Este proyecto fue financiado en parte por el Instituto Nacional del Cáncer (subvenciones R01CA237027, R01CA240290, R21CA237939, R21CA218635, U24CA274159 y P30CA016056), el Departamento de Defensa de los EE. UU. (subvenciones PC220137 y PC220273), un premio Challenge de la Prostate Cancer Foundation y con apoyo adicional de la Roswell Park Alliance Foundation y la George Decker Endowment.   

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Desde la primera investigación de quimioterapia del mundo hasta el biomarcador del cáncer de próstata PSA, el Roswell Park Comprehensive Cancer Center genera innovaciones que dan forma a la forma en que se detecta, trata y previene el cáncer en todo el mundo. Motivado a eliminar el control del cáncer sobre la humanidad, el equipo de Roswell Park de 4,000 personas hace que la atención y los servicios oncológicos compasivos y centrados en el paciente sean accesibles en todo el estado de Nueva York y más allá. Fundado en 1898, Roswell Park fue uno de los tres primeros centros oncológicos del país en convertirse en un centro oncológico integral designado por el Instituto Nacional del Cáncer y es el único que posee esta designación en el norte del estado de Nueva York. Para obtener más información sobre Centro de cáncer integral de Roswell Park y la  Red de atención de Roswell Park, Visite www.roswellpark.org, llame al 1-800-ROSWELL (1-800-767-9355) o envíe un correo electrónico Preguntar a Roswell@RoswellPark.org.