Nueva evidencia explica por qué algunas terapias dirigidas favorecen una mejor respuesta a la inmunoterapia contra el cáncer

BUFFALO, NY — Un reciente esfuerzo de investigación encabezado por expertos del Roswell Park Comprehensive Cancer Center demuestra una forma de aprovechar los efectos secundarios de los medicamentos para preparar los tumores para respaldar mejores respuestas a la inmunoterapia. Recién publicado in Terapia del Cáncer Molecular, una revista de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer (AACR), el estudio describe un hallazgo novedoso con implicaciones significativas para la atención clínica y la investigación. 

Los científicos descubrieron que los medicamentos orales contra el cáncer que actúan sobre los tumores restringiendo el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, o angiogénesis, también pueden alterar la senescencia, un proceso relacionado con el envejecimiento celular. El equipo espera que los hallazgos tengan importancia en relación con muchos tipos de cáncer y lugares de la enfermedad. 

“Estos resultados introducen una nueva forma de explicar por qué algunos, pero no todos, los medicamentos dirigidos a la angiogénesis pueden funcionar mejor con la inmunoterapia y pueden ayudar a elegir o diseñar los mejores medicamentos para combinar con la inmunoterapia para mejorar los resultados del paciente”, dice el autor principal y correspondiente. Doctor John Ebos, Profesor asociado de los Departamentos de Genética y Genómica del Cáncer y Medicina de Roswell Park.

Encontrar fármacos que puedan mejorar los resultados en pacientes con cáncer cuando se combinan con inhibidores de puntos de control inmunitario es un área de interés permanente. Varios ensayos de fase 3 han demostrado que los inhibidores de puntos de control inmunitario combinados con agentes que se desarrollaron inicialmente como inhibidores de la angiogénesis, como los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) que se dirigen a los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), pueden beneficiar a los pacientes con cáncer. 

Sin embargo, las razones detrás de esto siguen sin estar claras. El Dr. Ebos y su equipo se propusieron arrojar luz sobre por qué, a pesar de las similitudes, algunos inhibidores de la tirosina quinasa VEGFR cuando se combinan con inhibidores de puntos de control inmunitario conducen a respuestas mejoradas y una toxicidad reducida, mientras que otros no. "Los inhibidores de la tirosina quinasa que bloquean los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular alteran la angiogénesis tumoral, pero también tienen muchos efectos secundarios inesperados que impacto positivo “El tratamiento de las células tumorales directamente”, escriben los autores. “Esto incluye la inducción de marcadores moleculares asociados con la senescencia, una forma de envejecimiento celular que generalmente implica la detención del crecimiento”.

Utilizando un método de clasificación de células vivas para detectar la beta-galactosidasa, un marcador de senescencia, los autores del estudio aislaron células que mostraban un efecto secundario “senomimético” que imitaba la senescencia. El equipo documentó aumentos en la señalización asociada con los interferones, con una fuerte activación de una proteína llamada STING (estimulador de genes de interferón). 

Los datos del estudio también mostraron que el inesperado efecto activador de STING puede favorecer mejores respuestas a la inmunoterapia y puede diferir entre medicamentos aprobados clínicamente. 

“Nuestros hallazgos sugieren que el aprovechamiento de los efectos secundarios de los fármacos senomiméticos puede ayudar a identificar inhibidores de la tirosina quinasa que 'preparan' de forma única a los tumores para una mayor sensibilidad a los agentes dirigidos contra PD-L1”, señala el Dr. Ebos. “El aprovechamiento de estos efectos secundarios podría conducir a mejores tratamientos para pacientes con cáncer en todos los tipos de tumores.

El nuevo trabajo ofrece una justificación para el uso de estas combinaciones y puede ayudar a orientar a los médicos a la hora de determinar la mejor estrategia de tratamiento para sus pacientes.

“Los próximos pasos incluyen descubrir y crear nuevos compuestos que promuevan este efecto y avanzar este trabajo hasta un ensayo clínico de etapa temprana que pruebe estas combinaciones con medicamentos orales optimizados e inmunoterapia”, señala el Dr. Ebos.

La primera autora del estudio, Melissa Dolan, era una estudiante de posgrado que trabajaba en el laboratorio del Dr. Ebos en el momento en que se realizó este trabajo.

Este trabajo fue financiado por la Sociedad Estadounidense del Cáncer a través de una subvención para investigadores y una subvención Mission Boost al Dr. Ebos. El uso de los recursos compartidos fue financiado por la subvención de apoyo del Roswell Park Comprehensive Cancer Center del Instituto Nacional del Cáncer (número de proyecto P30CA016056).

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Desde la primera investigación mundial sobre quimioterapia hasta el biomarcador de cáncer de próstata PSA, el Centro Oncológico Integral Roswell Park genera innovaciones que transforman la detección, el tratamiento y la prevención del cáncer en todo el mundo. Impulsado por el deseo de erradicar el cáncer, el equipo de 4,000 personas de Roswell Park ofrece atención y servicios oncológicos compasivos y centrados en el paciente, accesibles en todo el estado de Nueva York y más allá. Fundado en 1898, Roswell Park fue uno de los tres primeros centros oncológicos del país en ser designado centro oncológico integral por el Instituto Nacional del Cáncer y es el único en el norte del estado de Nueva York que ostenta esta designación. Para obtener más información sobre el Centro Oncológico Integral Roswell Park y la Red de Atención Roswell Park , visite www.roswellpark.org , llame al 1-800-ROSWELL (1-800-767-9355) o envíe un correo electrónico a ASKRoswell@RoswellPark.org .